針對BRCA突變的藥物首次在輔助治療中顯示臨床獲益

OlympiA三期研究結果顯示，與安慰劑比較，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）合作開發的奧拉帕利（商品名利普卓）用於攜帶BRCA胚系突變（gBRCAm）的高風險HER2陰性早期乳腺癌患者輔助治療，可顯著改善無浸潤性疾病生存期（iDFS），且達到統計學意義。

上述結果將在2021年6月6日舉辦的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會全體會議上公佈（摘要LBA#1），且6月3日已在《新英格蘭醫學雜誌》（

The New England Journal of Medicine

）同步發表。

2020年全球約有230萬人被診斷出乳腺癌，約5%的乳腺癌患者發現有BRCA突變。【1，2】

FORCE（Facing Our Risk of Cancer Empowered）執行理事，OlympiA研究指導委員會成員Sue Friedman表示：“儘管乳腺癌的早期治療有很大進步，對腫瘤復發的恐懼仍然威脅著患者。乳腺癌的輔助治療需要出現新的靶向治療方法來阻止復發，消除這種恐懼。”

OlympiA試驗指導委員會主席，倫敦國王學院及英國癌症研究院腫瘤學教授Andrew Tutt說：“我們非常激動，透過全球科研和產業合作的OlympiA臨床試驗，為攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的早期乳腺癌患者發現了一種新的治療藥物。BRCA突變的早期乳腺癌患者通常診斷年齡會小於沒有攜帶突變的患者。對於許多透過基因檢測發現了上述基因突變的乳腺癌患者，奧拉帕利可以作為所有標準初始治療後的輔助治療藥物，降低致命復發和腫瘤擴散的發生率。”

阿斯利康全球執行副總裁，腫瘤業務部負責人Dave Fredrickson說：“這是針對BRCA突變的藥物首次在早期乳腺癌患者中表現出改變疾病程序的潛力，為治癒帶來希望。透過顯著降低高風險患者乳腺癌復發的風險，我們希望奧拉帕利會成為臨床獲益的新基準。我們正與監管機構合作，讓這類患者能儘快用上奧拉帕利。”

在完成區域性治療和標準新輔助或輔助化療的全部試驗患者中，奧拉帕利組浸潤性乳腺癌復發、繼發腫瘤或死亡風險降低42%（風險比［HR］0。58；99。5%置信區間［CI］ 0。41-0。82；p<0。0001）。三年後奧拉帕利組85。9%的患者生存且無浸潤性乳腺癌或繼發腫瘤，該比例在安慰劑組為77。1%。

默沙東研究實驗室全球臨床研究高階副總裁、首席醫學官Roy Baynes表示：“OlympiA試驗結果代表了高風險早期乳腺癌患者治療的進步。這些新資料表明在確診時進行BRCA1/2突變檢測的重要性，這種生物標誌物可以識別出適合接受奧拉帕利輔助治療的早期乳腺癌患者。除了激素受體狀態和HER2蛋白的表達外，BRCA突變檢測有助於臨床醫生更好地為患者提供治療方案。”

在次要終點無遠端疾病生存期（DDFS）方面，奧拉帕利在總人群中也顯示了有統計學意義和臨床意義的生存改善效果。奧拉帕利組遠端疾病復發或死亡風險降低了43%（HR 0。57；99。5% CI 0。39-0。83；p<0。0001）。到本資料截止日，奧拉帕利組發生的死亡事件更少，但總生存期（OS）差異未達到統計學意義。研究將繼續觀察該次要終點。

OlympiA結果

奧拉帕利組

（n=921）

安慰劑組

（n=915）

無浸潤性疾病生存期（主要終點）

HR （99。5% CI）

0。58 （0。41， 0。82）

p值

p<0。0001

無浸潤性疾病生存率（%）

一年

93。3%

88。4%

兩年

89。2%

81。5%

三年

85。9%

77。1%

無遠端疾病生存期（次要終點）

HR （99。5% CI）

0。57 （0。39， 0。83）

p值

p<0。0001

無遠端疾病生存率（%）

一年

94。3%

90。2%

兩年

90。0%

83。9%

三年

87。5%

80。4%

總生存期（期中分析，次要終點）

ii

HR （99% CI）

0。68 （0。44， 1。05）

p值

p=0。024

總生存率（%）

一年

98。1%

96。9%

兩年

94。8%

92。3%

三年

92。0%

88。3%

i 期中分析的資料截止日期為2020年3月27日。

ii 根據期中分析計劃設定的校正α值，未達到統計學意義。

本試驗中奧拉帕利的安全性和耐受性與既往臨床試驗結果一致。最常見的不良事件（AEs）是噁心（57%）、疲勞（40%）、貧血（23%）和嘔吐（23%）。III級或更嚴重的不良事件包括貧血（9%）、中性粒細胞減少（5%）、白細胞減少（3%）、疲勞（2%）和噁心（1%）。奧拉帕利組約10%的患者因不良事件早期停藥。

OlympiA研究是由乳腺國際組織（BIG）與NRG腫瘤學會、美國國家癌症研究院（NCI）、前沿科技研究基金會（FSTRF）、阿斯利康和默沙東聯合實施的一項三期臨床試驗。3 該試驗在美國的部分由NRG腫瘤部資助，其餘部分由阿斯利康資助。

奧拉帕利在美國、日本等多個國家被批准用於接受過化療的BRCA胚系突變HER2陰性轉移性乳腺癌患者。該藥在歐盟還批准用於區域性晚期乳腺癌患者。 【7】

早期乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常見的癌種，約70%的患者在診斷時為早期。【4，5】乳腺癌是生物多樣性最高的癌種之一，其發生進展受多種因素影響。【6】乳腺癌發展相關標誌物的發現極大地促進了對該疾病的科學瞭解，對疾病治療產生了積極影響。

OlympiA

OlympiA 是一項雙盲、安慰劑對照、多中心三期臨床試驗，與安慰劑比較，評估奧拉帕利片劑用於乳腺癌輔助治療的療效和安全性。試驗納入BRCA胚系突變的高風險HER2陰性早期乳腺癌患者，入組前完成了根治性區域性治療以及新輔助或輔助化療。主要終點為iDFS，即隨機入組到首次出現區域性或遠端復發、繼發腫瘤或全死因死亡的時間。關鍵次要終點包括OS和DDFS，DDFS定義為隨機入組到首次出現乳腺癌遠處轉移或非遠處轉移死亡的時間。【3】

BIG

乳腺國際組織（BIG）是非營利性國際組織，目的是聯合全球乳腺癌研究團隊，其總部位於比利時布魯塞爾。1999年由歐洲意見領袖創辦，旨在解決乳腺癌研究各自為陣的問題，其建立的學術網路匯聚了六大洲近70個國家的50多個專科醫院科研團隊、研究中心和學科帶頭人。

BIG的科研經費部分來自於組織內的慈善部門，即BIG抗乳腺癌部門，主要職能是與公眾和捐助者互動，為BIG的純科研乳腺癌試驗和研究專案籌資。

FSTRF

前沿科技研究基金會（FSTRF）是非營利性研究組織，支援研究網路、藥企和投資者開展有科學意義的高質量臨床試驗。美國和蘇格蘭附屬辦公室的研究人員參與了OlympiA試驗。

FSTRF與全世界8000多個實驗室、高校和醫學中心合作，提供全面的研究服務，從研究設計、分析到報告，覆蓋臨床試驗全過程。

FSTRF旨在推動統計科學與實踐的應用，促進資料管理技術在科學、衛生和教育領域的應用。

NRG腫瘤學會

NRG腫瘤學會由美國國家癌症研究院（NCI）資助的組織，隸屬美國國立衛生研究院，集合了美國乳腺癌腸癌外科輔助治療研究組（NSABP）、放射治療腫瘤協作組（RTOG）和婦科腫瘤學組（GOG），旨在透過多機構臨床和轉化研究影響臨床實踐，從而改善癌症患者的生活。NRG腫瘤學會資助OlympiA在美國的研究，並與NCI、Alliance、美國東部腫瘤協作組-美國放射學會成像網路（ECOG/ACRIN）和美國西南腫瘤協作組資助的其他成人腫瘤臨床試驗團隊合作。NCI與阿斯利康的合作基於雙方簽訂的合作研發協議。

BRCA1和BRCA2

BRCA1和BRCA2基因產生的蛋白質負責修復DNA損傷，在維護細胞的基因穩定性方面起著重要作用。其中任一基因發生突變或變異，導致其蛋白質產物缺失或功能失常，會使得DNA損傷不能正確修復，細胞變得不穩定，更易積累遺傳變異，從而產生腫瘤。這類細胞對奧拉帕利等PARP抑制劑也較為敏感。【8-11】

奧拉帕利

PARP抑制劑類首創新藥（first-in-class）奧拉帕利是首個針對同源重組修復（HRR）缺陷（如BRCA1/BRCA2突變）、阻斷DNA損傷應答（DDR）的靶向藥物。奧拉帕利等PARP抑制劑可導致PARP不能與斷裂的DNA單鏈結合，複製叉停滯，出現DNA雙鏈斷裂，最終導致腫瘤細胞死亡。目前正在評估奧拉帕利在DDR通路缺陷和依賴的各種PARP依賴性腫瘤中的療效。

包括歐盟成員國在內的多個國家目前已批准使用奧拉帕利，用於鉑類敏感型複發性卵巢癌的維持治療。該藥在美國、歐盟、日本、中國等國被批准用於BRCA突變的晚期卵巢癌患者，作為對鉑類為基礎的化療有反應後的一線維持治療用藥。美國、歐盟和日本批准用於HRD陽性晚期卵巢癌患者（BRCA突變和/或基因組不穩定），聯合貝伐單抗作為一線維持治療。美國、日本等國家批准用於化療後的BRCA胚系突變HER2陰性轉移性乳腺癌患者；在歐盟還批准用於區域性進展期乳腺癌患者。在美國、歐盟、日本等國家批准用於治療BRCA胚系突變的轉移性胰腺癌患者。在美國批准用於HRR基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者（BRCA突變及其他HRR基因突變），在歐盟和日本批准用於BRCA突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中的使用正在多個國家的審批過程中。

奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯合開發和商業推廣，已治療了全世界超過4萬名患者。其相關臨床試驗的涉及範圍和研究進展遠遠超過其他PARP抑制劑，阿斯利康和默沙東正攜手探索奧拉帕利作為單藥和聯合用藥治療PARP依賴性腫瘤的效果。以奧拉帕利為基礎，阿斯利康致力研發一系列靶向DDR通路的潛力新藥。

阿斯利康與默沙東的腫瘤戰略合作

2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號）宣佈在全球範圍內達成一項腫瘤領域戰略合作，共同對全球首個PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個腫瘤適應症進行臨床開發和商業推廣。雙方將攜手研發奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯合治療以及單藥治療方案。同時，兩家公司還將獨立開發奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯合治療方案。

關於阿斯利康在乳腺癌領域的研究

隨著對乳腺癌領域的日益瞭解，阿斯利康挑戰和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供患者所需的精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，旨在有朝一日消除乳腺癌這一死亡原因。

阿斯利康研發了一系列已獲批或有望獲批的藥物，透過多種機制應對乳腺癌的生物多樣性環境。阿斯利康旨在使用基礎藥物氟維司群和戈舍瑞林、新一代SERD和潛在新藥camizestrant，改善HR陽性乳腺癌患者的結局。PARP抑制劑奧拉帕利可用於BRCA胚系突變轉移性乳腺癌d患者的靶向治療。阿斯利康和默沙東持續探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉移性乳腺癌患者中的效果，正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。隨著Enhertu（HER2靶向抗體藥物偶聯物［ADC］trastuzumab deruxtecan）獲批用於經治的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正攜手探索該藥的治療前移及用於新發乳腺癌的可能性。為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、Enhertu等其他腫瘤藥物聯合用藥的效果，評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯合用藥的潛在效果，同時與第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潛在效果。

關於阿斯利康在腫瘤領域的研究

阿斯利康引領腫瘤醫學領域的革新，為多癌種提供創新的治療解決方案，用科學的態度在複雜的腫瘤領域開拓探索，不斷研發和推出有效的治療藥物改善患者的生命質量。

阿斯利康聚焦具有挑戰性的癌種。透過持續創新建立了業內最具多樣化的產品組合和管線，在推動醫學發展及患者獲益方面極具潛力。

阿斯利康的願景是重新定義癌症護理，並有朝一日消除癌症這一死亡原因。

關於阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq： AZN）是一家科學至上的全球性生物製藥企業，專注於研發、生產及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫三大主要疾病領域。阿斯利康全球總部位於英國劍橋，業務遍佈世界100多個國家，創新藥物惠及全球數百萬患者。更多資訊，請訪問

www。astrazeneca。com

。

宣告：利普卓乳腺癌適應症尚未在中國獲批，阿斯利康不推薦任何未被批准的藥品使用方法。

參考文獻

1。 World Health Organization。 Estimated number of cases in 2020， worldwide， both sexes， all ages。 Available at：

https：//gco。iarc。fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet。pdf

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3。 ClinicalTrials。gov。 Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA-mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer （OlympiA）。 Available at

clinicaltrials。gov/ct2/show/NCT02032823

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4。 Breast Cancer School。 Will I survive breast cancer？ Available at：

https：//www。breastcancercourse。org/will-i-survive-breast-cancer/

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