導語：

在全球範圍內，癌症是主要的公共衛生問題，由於飲食、環境、人口的老齡化等因素，全球癌症發病率不斷增長，癌症作為主要死因的情況日益突出，有資料表明在未來20年內全球癌症負擔將繼續增加。科研人員一直致力於發現新的抗癌機制，研究發現

低蛋白飲食可以讓癌細胞「捱餓」而亡

！

結直腸癌好發於發達國家，隨著發展中國家的持續進步及飲食結構的改變，預計到2030年全球結直腸癌新增病例達220萬，死亡人數達110萬。11月18日，密歇根大學羅傑癌症中心的一項新研究發現，飲食結構改變可能是增強結腸癌治療的關鍵。 研究成果發表在

Gastroenterology

，題目為“

Dysregulated amino acid sensing drives colorectal cancer growth and metabolic reprogramming leading to chemoresistance

”（圖1）。研究結果表明氨基酸感應通路在驅動結直腸癌（colorectalcancer，CRC）中的關鍵作用，並強調了膳食蛋白質干預在CRC中的轉化意義。

圖1 研究成果（圖源：

［1］）

眾所周知，癌細胞需要營養才能生存和生長。細胞中最重要的營養感應分子之一是mTORC1，它通常被稱為細胞生長的主要調節劑，mTORC1允許細胞感知不同的營養物質，為了讓細胞透過製造更多的蛋白質來生長和增殖，細胞必須確保它們擁有可用於蛋白質生產的資源。因此，對於蛋白質生產和mTORC1啟用，細胞必須具有足夠的能量資源、營養可用性、氧氣丰度和適當的生長因子才能開始進行mRNA翻譯。而當營養物質有限時，細胞會調低營養感應級聯並關閉mTORC1。

圖2 mTORC1（圖源：wikipedia）

■

mTORC1，也稱為雷帕黴素複合物1的哺乳動物靶標或雷帕黴素複合物1的機械靶標，是一種蛋白質複合物，可作為營養/能量/氧化還原感測器並控制蛋白質合成。

雖然已知mTORC1在結腸癌中過度活躍，但關鍵問題是結腸腫瘤是否劫持了營養感應通路來啟動主調節器？“在結腸癌中，當你減少腫瘤中可用的營養物質時，細胞就不知道該怎麼做。沒有營養物質可以生長，它們就會經歷一種危機，導致大量細胞死亡。”研究人員Yatrik說道。

研究人員在受試的小鼠細胞中發現，

低蛋白飲食會阻斷啟動癌症生長主要調節因子的營養訊號通路

。調節器mTORC1會控制細胞利用營養訊號進行生長和繁殖。mTORC1在具有某些突變的癌症中異常活躍，並且已知會導致癌症對標準治療產生耐藥性。低蛋白飲食中的關鍵部分是兩種關鍵氨基酸的減少，透過一種叫做 GATOR的複合物改變了營養訊號。

圖3 綠色染色顯示，由於結腸癌小鼠模型中GATOR1的破壞，mTORC1顯著增加（圖源：［1］）

GATOR1和GATOR2協同工作用以保持mTORC1正常執行。當細胞有充足的營養時，GATOR2會啟用mTORC1。當營養物質不足時，GATOR1會停用 mTORC1，限制某些氨基酸會阻斷這種營養訊號。之前阻斷mTORC的作用主要集中在抑制其致癌訊號上。但是這些抑制劑會引起嚴重的副作用——當患者停止服用時，癌症就會復發。該研究表明，

透過低蛋白飲食限制氨基酸來阻斷營養途徑提供了另一種關閉mTORC的方法

。

圖4 圖形概要（圖源：［1］）

該研究第一作者Sumeet Solanki表示“我們知道營養素在mTORC調節中很重要，但我們不知道它們如何直接向mTORC發出訊號。研究發現營養訊號通路對於調節mTORC與致癌訊號通路一樣重要。”

研究人員證實了他們在小鼠身體細胞的發現，

限制氨基酸可以阻止癌症的生長並導致細胞死亡增加

。研究人員透過結腸癌患者的組織活檢，證實了mTORC的高標記物與化療抵抗力更強和預後更差相關。Solanki說，這可以提供一個機會來指導治療帶有mTORC這種標記的患者。

低蛋白飲食不是獨立的治療方法

，

低蛋白飲食必須與化療等其他方法相結合

。低蛋白飲食的風險在於，

癌症患者通常會出現肌肉無力和體重減輕，限制蛋白質攝入可能會加劇這種情況

。“讓癌症患者長期接受缺乏蛋白質的飲食並不理想。但如果你能找到關鍵視窗，比如在化療或放療開始時讓患者可以在一兩週內進行低蛋白飲食，我們有可能提高這些治療的療效，”Shah說。

研究下一步將完善這個治療視窗的概念以限制氨基酸。研究人員還將尋求瞭解這些途徑如何對治療產生耐藥性，以及抑制劑是否可以阻斷GATOR複合物。

撰文

|喬維鈞

排版|風立宵

End

參考資料：

［1］Solanki S， Sanchez K， Ponnusamy V， et al。 Dysregulated amino acid sensing drives colorectal cancer growth and metabolic reprogramming leading to chemoresistance。 Gastroenterology。 2022 Nov 15：S0016-5085（22）01273-2。 doi： 10。1053/j。gastro。2022。11。014。 Epub ahead of print。 PMID： 36410445。

［2］https：//medicalxpress。com/news/2022-11-dietary-starves-cancer-cells-treatment。html

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