出身於黃陂漁民的倪文俊，對天完政權的重建起著舉足輕重的作用。至正十五年正月，倪文俊克沔陽，於漢川雞鳴儀大敗元軍，威順王寬徹普化的兒子報恩奴、接待奴、佛家奴戰死。不久之後，倪文俊又攻破了襄陽、中興（今湖北江陵）、武昌和漢陽，並俘威順王子歹帖木兒和王妃等。元廷見他勢大，下詔招安，因談判失敗，倪文俊殺了威順王子。元廷命答失八都魯等鎮守蘄黃，命太不華為湖廣行省左丞相，統領湖南。十六年正月，天完在漢陽建都，徐壽輝仍以鄒普勝為太師，倪文俊為丞相，平定天下。是年，天完軍東進浙江，西攻襄陽，南下攻湖南常德，澧，辰，衡，嶽諸州。趙普率領巢湖水師，在池州、青陽、桂陽等地大獲全勝，更曾兩度攻入安慶。十七年九月，倪文俊企圖謀害徐壽輝，謀奪皇位，戰敗後，從漢陽奔黃州（今湖北黃岡），為陳友諒所殺。倪文俊的部隊都是陳友諒的人。
陳友諒出身沔陽謝姓漁家，因贅於陳氏，改姓陳。元末兵起，他與弟友仁、友貴等人造反，投靠了天完政權，成為倪文俊的幕僚，累官至大元帥。在擊殺倪文俊之後，他奪取了天完政權的大權。至正十七年末，順江而下，於小孤山大敗元軍，元軍大敗。十八年正月，隨趙普勝等人攻破安慶，斬元淮南行省左丞餘闕等人。
此後，先後連克龍興，瑞州，邵武，吉安，撫州，建昌，贛州，汀州，信州，衢州。使天完政權成為南方各起義軍中最大、最強大的武裝力量。不過，陳友諒和倪文俊一樣，都有篡位的野心。至正十九年九月，他斬殺了唯一的對手趙普勝。到了年底，他又逼得徐壽輝遷往都江州，殺了徐壽輝的部下，自稱漢王。二十年五月，徐壽輝在陳友諒的威逼下攻佔太平。閏五月，於採石殺徐壽輝，稱帝，改國號大漢，國號“大義”，仍以鄒普勝為太師，張必先為丞相，張定邊為太尉，知樞密院。
陳友諒篡位後，他的部下紛紛離心離德，政令不一（《明太祖實錄》卷九）。趙普勝和徐壽輝的部下紛紛離去。陳友諒則將矛頭指向應天（今江蘇南京）朱元璋，企圖與已經降元的平江張士誠聯手，前後夾擊朱元璋。張士誠不敢出兵。陳友諒登基不久，便沿江直奔應天，卻在龍灣被人暗算，逃回江州。朱元璋乘勝追擊，連克太平、安慶、趙普勝舊部張志雄、徐壽輝的舊部、駐守袁州多年的歐普祥、江西景德鎮北的浮樑守將於光等投奔朱元璋。
二十一年，陳友諒屢次反攻，朱元璋佔領江州、陳友諒逃到武昌，都沒有成功。陳友諒饒州守將吳宏，建昌守將王溥，龍興守將軍胡廷瑞，都在朱元璋手下投降。二十二年，吉安孫本立、曾萬中、龍泉、彭昌中等降朱元璋。此時的陳友諒，正面臨著眾叛親離，“疆土日蹙”的局面。二十三年間，陳友諒孤注一擲，發動鄱陽湖之戰，終使自己滅亡。
陳友諒殺了徐壽輝，篡奪大權後，明玉珍宣佈與陳友諒“不與相通”，割據四川。明玉珍在隨州梅丘裡平林聚（今湖北隨縣）。元末兵起，當地富豪推舉為屯長，組織武裝，建立防禦工事。至正十三年冬，投奔徐壽輝，授統帥，守沔陽。十七年秋，徐壽輝攻佔重慶，授隴蜀行省參政。十八年，他擊敗了李喜喜的“青軍”於普安（四川劍閣）和廣元，隴蜀行省的左丞，天完升玉珍。十九年四月，克嘉定（今四川樂山）、敗元四川行省平章朗革歹、右丞完者都、入成都、隆慶、潼川，都是他的功臣，都是他的功臣。從此，元朝統治四川宣告結束。
二十年五月，陳友諒殺了徐壽輝，登基稱帝，“友諒來了，宋主（徐壽輝）死了，三軍縞素，為宋主發喪，哀悼，實在忍無可忍，便向四面八方求援，向四面八方求援，稱宋主為‘應天啟運，獻武皇帝’，廟號世宗，為舜之宗堯，明玉珍又在城南建了壽輝廟，表示對壽輝的忠心。明玉珍在二十一年七月，被封為隴蜀王。二十三年正月，明玉珍登基為大夏，改元天統，仿照周制，設六卿，戴春為冢宰，萬勝為司馬，張文炳為司空，尚大亨和莫仁壽為司寇，吳文仁和周興是司徒，劉禎是宗伯。
明玉珍曾出兵陝西，雲南，貴州，但大都守不住，此後極少出兵，以防守為主。二十五年，明玉珍加六卿為中書省、樞密院，左丞相戴春、右丞相萬勝、尚大亨、張文炳、鄒興、平章。二十六年春天，明玉珍病逝，臨終遺言：“諸位同心協力，但求自保，謹防中原，不與諸國結盟。”子明升即位時，年僅十歲。
高郵之戰使張士誠從險境中解脫出來。脫脫在前線撤軍後，元軍大亂，張士誠趁機擴張地盤，拒絕了元廷多次招安。至正十五年末，淮東饑荒，士誠遣弟士德攻佔通州（今江蘇南通），渡江克常熟。次年二月，攻佔今江蘇蘇州的平江路。士誠改平江路為隆平府，把政權機構從高郵遷到這裡。又分兵連克無錫，常州，松江，湖州，杭州，佔據長江三角洲富庶之地。此時朱元璋在淮西攻佔了江蘇南京的集慶，勢力向東擴充套件，朱、張兩家勢力在鎮江對峙。
至正十七年，朱元璋連克長興，常州，泰興，江陰，常熟，常熟，朱元璋的軍隊，俘虜了張士德。“所以，士誠北有淮海，南有浙西，江陰和長興都是他的要害。長興在太湖口，陸路在廣德；江陰枕江，扼守姑蘇，通州。得長興，士誠步騎不敢出廣德，宣歙；得江陰，士誠不敢渡江，上金、焦。至是為吾（朱元璋之軍）所用，士誠侵軼之路”（《明太祖實錄》卷五）。張士誠一次又一次的戰敗。方國珍，割據臺，溫，慶元地區，奉元朝之命，攻打張士誠。內外交困，腹背受敵，張士誠接受了元朝的招安，睦爾降旨，冊封士誠為太尉。
張士誠降元后，繼續和朱元璋爭奪地盤，江南地區基本維持原狀，但蘇北、魯南、皖北三地，張士誠借宋政權衰敗的機會，將勢力擴充套件至濟寧和濠州。至正十九年九月，元廷為了解決京師的饑荒，賜給了張士誠一件御酒和龍衣。至正二十年至二十三年（1360—1363）間，張士誠、方國珍一人出糧，一人出船，每年從十幾萬石到十三萬石，運往大都，使元朝反動統治得以延續。
張士誠集團是新的地主分子，割據平江後，“無一不以良田美宅為樂”，“國事以歌舞為業，以酒色耽樂為從，以奇石名木，輒費米千石”。張士誠常年不出門，不問政事，弟弟張士信則有“後宮百餘人，習天魔舞蹈隊，珠金玉翠。”（《明太祖實錄》卷20）。至正二十三年二月，士誠遣呂珍攻打宋政權，最後據點安豐，朱元璋救了小明王和劉福通，才得以倖免。九月，士誠自稱為吳王，派使者到京請命，妥歡貼睦爾拒絕。元廷又派戶部侍郎博羅帖木兒、監丞賽因無錢前往平江，士誠拒絕，雙方斷絕關係。元朝在江浙行省的官員也受到士誠的排擠。從那以後，張士誠集團的腐朽程度越來越高，很快就會走向滅亡。
至正十四年（1354）高郵之戰後，北南紅巾軍已從起義低谷中走出，展開規模更大的反元武裝鬥爭。北方紅巾軍兵分三路北上，重創了元朝北方的統治，促進了南方紅巾軍的發展，朱元璋軍隊的壯大。南方紅巾軍戰功赫赫，按理說應該承擔起推翻元朝的歷史重任，但是陳友諒篡權後，形勢急轉直下，最終成為眾矢之的。張士誠、方國珍這兩個非紅巾軍系統的人，趁著天下大亂，割據一方，投靠無常，早已失去了農民起義的本質。朱元璋穩紮穩打，逐步壯大，最終承擔起推翻元朝，統一全國的歷史使命。