元末爆發紅巾起義，朱元璋加入郭子興隊伍。洪武八年（1379年）十二月十三日起義軍號稱七十萬人，在段家莊發生衝突，郭子興率軍出擊，盧象升部作退防之勢，多將兵在一處偷襲，朱元璋乘勝追擊，一舉擊潰，朱元璋手下掌將、主簿親屬慘死者達七百人。

明軍由朱元璋第三子輩統率，蔡榮初領蒙古高原壯丁，朱元璋身旁共有四千後方高階漢人輔臣。洪武十三年（1380年）七月，朱元璋第四子郭子興率軍攻陷龍山，朱元璋起事至此已有六十餘年，先是出身底層人民，在當時是崇尚漢族政權的民眾。朱元璋在統治十四年後，時刻擔心漢族宗室政權的瓦解，此時，康熙第四子胤禛已經掌握了實權，朱元璋急於擺脫困境，企圖結束六十餘年的干政局面。

明軍權力不斷膨脹，胡惟庸、李文忠被蒙古騎兵打敗。洪武八年（1382年）四月十五日，蒙古雲南節度使沙可爾對朱元璋先奉行義守，再行針對，朱元璋將沙可爾凌遲，雲南歸附。朱元璋將明軍總軍數萬餘人的攻擊精銳分散至遼東、山東、河南等地，在遼東實行“三路並進”，虎視東北滿清草原。

在短短半年多時間裡，朱元璋先後攻佔元的百濟、高句麗、渤海，在山東、江蘇、安徽等地也先後建立據點，攻城掠地。明太祖朱元璋年僅十五歲就開始征討南宋，此事對當時儒家學校的教學影響很大，洪武十四年（1387年），在軍師侯方域、郭亮等人的輔佐下，南京以及山東境內的朱元璋設立了七十三個“府學”。