高帝十一年（公元前196年）秋七月，淮南王黥布反叛。當初，淮陰侯韓信被殺，黥布內心已經恐懼了。彭越被殺後，皇帝將彭越的肉做成肉醬，分賜給諸侯。淮南王正在打獵，見到肉醬，更是恐懼，暗中部署軍隊，窺探朝廷動靜，作好應戰準備。

黥布有一個愛姬生病去就醫，醫生家在中大夫賁赫家對門，賁赫就贈送她很多貴重的東西，並一起在醫生家飲酒。淮南王懷疑賁赫和他的愛姬淫亂，要抓捕他。賁赫就乘驛車逃到長安上書告變，說：“黥布有謀反的跡象，可以在未發生叛亂時就殺了他。”皇帝看了報書，問蕭相國。相國說：“黥布不應該做這種事，恐怕是仇家誣告。請將賁赫關押起來，派人去暗中調查。”皇帝聽從了。

淮南王見賁赫畏罪逃亡上告，就懷疑他會說出淮南國的秘密；朝廷的使者又來，就證實了自己的懷疑。於是就誅殺了賁赫全族，發兵反叛。皇帝接到黥布反叛的報告，釋放了賁赫，任命他為將軍。皇帝召集將領問計，大家都說：“發兵去攻打他，活埋了這小子，還能怎麼辦！”

騰公汝陰侯夏侯嬰召見前楚國令尹薛公問這件事。薛公說：“這本來就該造反。”騰公說：“皇帝割地封他為王，賜爵位讓他富貴，他為什麼還要反呢？”薛公說：“前年殺韓信，去年殺彭越，這三人功績和地位都相同，他自然懷疑會禍及自身，所以造反。”騰公告訴皇帝，皇帝就召見薛公，向他請教。

薛公說：“黥布反叛不足為怪。假如黥布使用上計，那麼山東就不是漢朝的了；使用中計，勝敗難料；如果使用下計，那麼陛下就可以高枕無憂了。”皇帝問：“什麼是上計”回答說：“東取荊國，西取楚國，併吞齊國，向燕、趙發檄文要他們固守自己的地盤，山東就不是漢朝的了。”又問：“什麼是中計？”回答：“東取荊國，西取楚國，併吞代國，奪取梁國，佔據敖倉的糧食，阻塞成皋的關口。那麼，勝負之數就難以預料了。”再問：“什麼是下計？”回答：“東取荊國，西取下蔡（今安徽鳳臺縣），借重於閩越，身歸長沙。陛下就可以高枕無憂了。”皇帝問：“那麼，他會採取什麼計策呢？”回答：“釆取下計。”皇帝問：“為何不用上計、中計，而用下計呢？”薛公回答：“黥布原是驪山的刑徒，當上了萬乘（有一萬輛戰車）之國之王，只是為了自身，不會顧及百姓和自己的後代。所以只會採用下計。”皇帝說：“對。”賜薛公千戶食邑。立皇子劉長為淮南王，親自帶兵東征。

黥布初反時，對他的將領說：“皇帝老了，厭惡戰爭，必定不來。派諸將，諸將中擔心的只有韓信和彭越，如今他們都死了，其餘的不足畏懼。”就造反了。果然如薛公說的，向東攻打荊國。荊王劉賈兵敗戰死。黥布收編了他的軍隊，渡過淮河，攻打楚國。楚軍敗逃，黥布就帶兵西進。

高帝十二年（公元前195年）冬，十月，皇帝的軍隊和黥布在蘄縣（故址在今湖北蘄春縣）北遭遇，黥布的軍隊十分精銳。皇帝見叛軍布陣如同項羽，十多厭惡，遙對黥布說：“你何苦造反？”黥布說：“想當皇帝啊！”皇帝怒罵，兩軍大戰。叛軍敗走，渡過淮河，多次停下來交戰，都未勝。黥布帶著一百多人逃往江南。皇帝派別的將領繼續追擊。黥布原來與番君長沙王吳芮的女兒成婚。吳芮已死，兒子吳臣繼承王位。吳臣派人誘騙黥布，假裝要和他一起逃亡閩越。黥布相信了跟著他去。番陽人在布茲鄉農舍中將黥布殺死。

周勃也全部平定了代郡，雁門，雲中等郡，在當城斬殺了陳豨。皇上因劉賈沒有後人，改荊國為吳國，立兄劉仲的兒子劉濞為吳王。

皇帝攻打黥布回師，路過沛縣，在行宮設定酒宴，召待親戚，朋友和父老、子弟暢飲。喝得高興時。皇帝擊築（古代一種十三絃樂器），自己作歌唱道：“大風起兮雲飛揚，威加四海兮歸故鄉，安得猛士兮守四方。”慷概悲傷，淚下數行，對父老們說：“遊子想起故鄉就感到傷心。朕從沛公的地位起兵，誅滅暴秦，才擁有天下。因此，要把沛縣作為我的湯沐邑（國君、皇后、公主等收取賦稅的私邑），免除徭役、賦稅，世世代代不必交納。”在那裡樂飲了十多天才離開。