瑞格非尼

是一個多靶點的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可作用於VEGFR1-3、TIE2、RET、RAF-1、KIT、BRAF、PDGFR、FGFR、CSF-1R等靶點，調節機體免疫力、增加抗腫瘤免疫治療的療效。既往Ib期臨床研究顯示微衛星穩定型（MSS/pMMR）結直腸癌患者應用瑞格非尼後，客觀緩解率（ORR）達33%，中位無進展生存期（PFS）可達7。9個月，12個月的OS為68%。另外，15560研究評估了瑞格非尼聯合免疫藥物治療MSS/pMMR型轉移性結直腸癌患者的安全性，其結果與以上研究相似，ORR達到了33%，PFS為4。2個月。瑞格非尼等抗血管生成藥物聯合

PD-1

抑制劑免疫治療在晚期結直腸癌治療中具有協同增效的作用，其改善腫瘤微環境、下調免疫抑制因子的表達、增強抗腫瘤免疫作用、使血管正常化的作用更有利於PD-1抑制劑在體內的藥物輸送。靶向抗血管生成治療聯合免疫治療，是目前治療的主要手段，也是未來研究的主要方向。

結直腸癌患者可大致分為微衛星穩定（MSS）型和微衛星不穩定（MSI-H）型。MMR是DNA錯配修復系統，是人體正常細胞中的一類安全保障系統，主要負責對DNA複製過程中出現的鹼基錯配進行修復。MMR基因突變或出現功能缺陷時導致複製錯誤無法得到糾正，複製錯誤不斷累積則進入MSI-H狀態。MSI-H型患者在結直腸癌中佔比約5%-10%，其預後明顯優於MSS型患者，對免疫治療的療效更佳。MSS型患者可在治療前完善基因分層判斷RAS/BRAF為野生型或突變型，再根據腫瘤原發生長部位分為左半結腸和右半結腸，以此來進行藥物組合。REGONIVO研究顯示，

瑞格非尼

聯合納武利尤單抗治療可給MSS型結直腸癌患者帶來獲益。其作用機制可能為瑞格非尼透過VEGFR靶點抑制免疫抑制細胞的功能從而增強免疫細胞殺傷腫瘤的作用、透過CSF-1R靶點上調巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用。因此，瑞格非尼可改善腫瘤免疫微環境、使腫瘤血管正常化，從而增強PD-1單抗的療效。

REGOTORI研究是國內首個探索PD-1單抗特瑞普利單抗聯合瑞格非尼治療難治性轉移性結直腸癌的臨床試驗，研究結果顯示可評估患者中，ORR為15。2%，疾病控制率為36。4%，中位OS和PFS分別為2。1個月和15。5個月。亞組分析顯示，不伴肝轉移的結直腸癌患者較伴有肝轉移的患者具有更高的ORR（30% vs 8。7%），且對聯合治療應答的患者腸道梭桿菌的陽性檢出率較低。無獨有偶，北美REGONIVO研究結果同樣顯示，不伴肝轉移患者治療有效率明顯上升。因此，在應用瑞格非尼聯合PD-1單抗治療時應優先選擇身體狀態評分較好的、未發生肝轉移的結直腸癌患者。或許腸道菌群分佈、新的生物標誌物等也能夠給聯合治療帶來一些新的啟示，未來仍需要更多回顧性或前瞻性研究予以解答。

基於既往臨床經驗來看，一般以80mg劑量作為瑞格非尼起始劑量，根據患者的耐受情況逐漸調整，最高劑量可增加到160mg。這一劑量調整方案在相關臨床研究中也有初步提示，如日本REGONIVO 研究表明80mg劑量組人群獲益較好，北美REGONIVO研究瑞格非尼用藥劑量以80mg起始，逐步增量至120mg。但日本和北美前期的REGONIVO研究入組人群數量較少，從臨床實踐出發，

瑞格非尼

使用劑量更推薦80mg。由於免疫治療不良反應較小，安全可控，因此對免疫治療的劑量要求可不必太嚴格，臨床在進行瑞格非尼聯合免疫治療時，主要根據瑞格非尼的耐受性來進行調整。對於結直腸癌患者，瑞格非尼的最適劑量如何還需要更多大規模的臨床研究或真實世界研究，為臨床提供更多參考和依據。目前已有研究規模較小，相關結果仍有待更多人群的資料驗證，以及更多的經驗教訓總結。

目前瑞格非尼臨床應用中仍主要以單藥治療方式，多用於結直腸癌患者後線治療。隨著結直腸癌領域各類新藥層出不窮，對瑞格非尼而言，是否可聯合化療或其他方式治療，尤其是對於身體狀況較好的患者或可起到增效作用；以及能否前移，在患者前線治療中相比現有推薦方案取得更好的效果，目前對此相關的資料並不多，仍亟待更多研究和探索。也期待未來更多研究資料的公佈，能為臨床患者治療提供更多新的方法和機遇，更好惠及廣大結直腸癌患者。

想了解更多精彩內容，快來關注康必行