後世認為明朝的滅亡始於明神宗萬曆皇帝，可是我們知道萬曆皇帝深居後宮，幾十年不上朝，都是朝臣在處理政務。如果要將亡國的責任加在他的頭上，好像也有點說不過去，那麼要找一個大臣來墊背的話，內閣首輔方從哲該是最合適的人選。

方從哲歷任神宗、光宗、熹宗三朝，他在神宗晚年意外地登上首輔之位，實際是各黨妥協所推舉出來的一箇中間人物，其本身並沒有解決當時危機的能力。在大明王朝走向覆滅的緊要時期，他獨居首輔七年，唯一能做的就是盡力協調各方，並勉強維持局面。

方從哲，原籍德清，後隸屬錦衣衛，移居京師。萬曆十一年，方從哲中二甲進士，授庶吉士。在任翰林院編修時，因文筆突出，得到首輔王錫爵的賞識，此後，屢升國子監司業、祭酒。不久，與司禮監秉筆太監田義發生矛盾，被迫辭職回家。

萬曆四十一年，朝廷按例舉行會試。可是這個時候因朝政多年荒廢，缺官嚴重，朝廷竟然找不出一個合適的主考官。此時，首輔葉向高舉薦方從哲任禮部右侍郎，充任考官。神宗幾經猶豫，最後下旨委任方從哲為吏部左侍郎，輔佐葉向高主考會試。

當時內閣只有首輔葉向高一人獨撐局面，他多次上書要求增補閣臣，但神宗一直置之不理，直到方從哲復出，他才下令立即增補。同年九月，方從哲與前禮部左侍郎吳道南同加禮部尚書、東閣大學士，進入內閣參與機務。方從哲因為在野多年，又秉公直諫，敢於對抗宦官，且與朝廷的黨爭牽連極少，因此在當時聲望很高。

年底，葉向高以老病為由，請求致仕。當時東林黨人沈鯉的呼聲很高，方從哲也隨大流，請求讓沈鯉入閣為首輔，但神宗沒有采納。後來，方從哲在黨爭中作為一個大家都能接受的中間人物被推上了首輔之位。方從哲上任後，也想奮發有為，對朝廷面臨的天災人禍，百官缺員等問題，他多次上書言事。但由於神宗無為，他自己也生性懦弱，不能任大事，因而只能順從帝意。

萬曆四十三年，吳道南終於到京赴任，進入內閣參與機務。當時山東大饑荒，為了救濟災民，吳道南大力支援方從哲開倉免稅的主張，也使方從哲的威望達到了高潮。然而，僅僅兩年之後，吳道南就因為主持會試發生科場舞弊案而自請辭職。此後，方從哲基本都是一人獨相，勉強維持國家的運轉。

為了解決地方缺官嚴重的問題，方從哲上書神宗希望早補官員，以絕亂象，但神宗對此不予理會。面對頻發的災荒與動亂，方從哲焦頭爛額，窮於應付之間多次乞休、裝病，但最終還是選擇了妥協。

萬曆四十五年，三黨結盟達到高潮，徹底清洗東林黨。在這場殘酷的黨爭中，方從哲作為首輔，仍然想調和雙方。儘管他一直居中調停，但因為與給事中亓詩教的密切關聯，其立場開始受到質疑。方從哲雖然起初是無黨人士，但他曾任國子監祭酒，門生眾多，因此很容易利用師生間的人脈來建立自己的政治網路。

萬曆四十六年四月十三日，努爾哈赤以“七大恨”告天，正式嚮明朝宣戰。接著突襲撫順，守將相繼戰死。五月二十七日，兵部召開九卿科道會議，決定由楊鎬出任遼東經略，以廢將李如柏總遼鎮兵。七月二十二日，努爾哈赤圍攻清河，短短三個月之間，遼東邊塞的第一線堡壘接連丟失，遼東局勢更為嚴峻。

為了籌措軍餉，方從哲奏請神宗發內帑五十萬，以充緩兵之費，但神宗僅發十萬。其後，方從哲屢次奏請都被神宗拒絕。而與此同時，方從哲的長子方世鴻因牽涉命案，被巡城御史彈劾。方從哲趁機引咎辭職，但神宗沒有同意，而此事使得他的形象大為受損，威信下降。

萬曆四十七年二月，楊鎬以十萬大軍分兵四路圍攻赫圖阿拉。當時一線將領認為準備不夠充分，可是朝廷又擔心用兵過久，會影響國家財政。於是，方從哲只好催促楊鎬，結果導致大戰提前展開。而明軍將領離心，軍餉不足，情報外洩。結果在薩爾滸戰役中，致使全軍覆沒。

遼東的失敗，方從哲作為首輔負有不可推卸的責任，因此，他再度引咎請辭，但同樣不獲批准。此舉遭到了來自各黨更大規模的攻擊，方從哲的聲望開始迅速下降。

萬曆四十八年七月，神宗病危，召方從哲等人入弘德殿，接受顧命輔佐新君。不久，神宗駕崩，光宗即位。光宗即位後雖有所作為，但是他不久就因病不起，方從哲隨即引薦李可灼，李可灼進獻紅丸，而光宗服用紅丸後即駕崩。這時，方從哲卻寫遺詔賞賜李可灼，這一舉動再次遭遇朝臣的攻擊，方從哲的威信最終瓦解。

“紅丸案”發生後，方從哲自知無法與東林黨抗衡下去，於是藉著重新調查三案的契機，以辭職換來身家平安。泰昌元年十一月，方從哲兩次上書乞休，熹宗按例慰留。十二月二十八日，方從哲再次乞休得到皇帝批准，升中極殿大學士。崇禎元年，方從哲病逝，贈太傅，諡文端。