貞觀十七年二月，唐太宗李世民想到了曾經跟自己南征北戰的功臣們，命令大畫家閻立本在凌煙閣繪製二十四位功臣的畫像，它們皆真人大小，史稱“凌煙閣二十四功臣”。這二十四功臣的排名不是隨意的，而是根據功勳大小來排名，排名第一的是長孫無忌。然而，誰也沒想到，長孫無忌卻被自己的外甥李治逼得自殺。

無忌自幼喪父，與母親妹妹三人借住於舅舅高士廉的府邸，高士廉將其撫養成人，年少時與李世民結為布衣之交，之後高士廉看重李世民謀略出眾，遂將侄女嫁於李世民，無忌便成為了李世民的郎舅，二人關係更為密切。長孫無忌毛遂自薦，在李淵率兵渡江之時，於長春宮謁見李淵，願為其效犬馬之勞，故而得其重用，輔佐秦王李世民。

此時太子李建成與齊王李元吉也在加緊活動，用重金收買李世民部將尉遲敬德，遭拒絕後，又對李世民行刺，仍未得逞。李建成對李元吉說：“秦府智略之士，可憚者獨房玄齡、杜如晦耳。”於是，向李淵讒毀二人，將之逐出秦王府。這樣，李世民最為心腹之人只有長孫無忌仍在府中。長孫無忌堅決支援房玄齡政變的動議，與舅父高士廉和秦王部將侯君集、尉遲敬德等人日夜勸李世民誅殺太子與齊王。

長孫無忌心裡非常清楚，因為姻親關係，他跟李世民早已綁在一起，如果是李建成即位，他無論如何不能出人頭地，甚至還可能遭遇不測，而如果政變成功，自己就是天子心腹，能夠位高權重。最終，玄武門事變以秦王李世民的全勝而告終，而長孫無忌也獲得了巨大的回報，不僅妹妹成為了皇后，自己也位列宰相，甚至可以說是大唐王朝的“二號人物”。

在廢黜王皇后，立武氏為後兩件事情上，長孫無忌和唐高宗的劍拔弩張。路線鬥爭都是表面的，權力鬥爭才是真實的，在這兩件事上，以長孫無忌為代表的關隴集團，不願意同為關隴出身的王皇后被廢，所以才極力阻攔，後來有人說長孫無忌反對武則天為後是因為看穿了她的野心，實乃膚淺之見。之前唐高宗拉著武則天到長孫無忌那說好話，賜長孫無忌三個兒子爵位，就想讓長孫無忌支援一下，可長孫無忌根本不給皇帝面子。

一個武則天是奈何不了長孫無忌的，但是，長孫無忌嚴重的低谷了武則天跟李治的小宇宙爆發出的能量。長孫無忌可以忽略武則天的存在，但是絕不能忽視皇權的存在，他再功高勞苦，也僅僅只是李唐王朝的一名臣子而已。最終的結果，武則天在一片反對聲中登上了皇后的寶座，而對於曾經反對過她的人，不是被遠貶流放，就是被人誣陷，慘遭滅門。