腫瘤免疫治療是過去十年腫瘤治療的重要進展之一。免疫檢查點抑制劑（包括CTLA-4，PD-1和PD-L1抑制劑）引起了眾多醫生和患者的關注，多項隨機試驗已經證實了這些藥物在難治性惡性腫瘤治療中的功效，如惡性黑色素瘤，NSCLC，膀胱癌和頭頸癌等。然而，Lancet Oncology雜誌最新發表的系統評價和薈萃分析表明，男性和女性晚期癌症患者接受免疫檢查點抑制劑治療的總生存獲益存在顯著差異。
眾所周知，免疫系統反應存在性別相關差異，但是性別對於腫瘤免疫檢查點抑制劑治療療效的影響卻鮮為人知。
Lancet Oncology雜誌最新發表的系統評價和薈萃分析中，義大利米蘭歐洲腫瘤研究所Fabio Conforti博士及其團隊透過全面檢索2017年11月30日之後PubMed，MEDLINE，Embase和Scopus文獻資料庫，進行了免疫檢查點抑制劑（具有基於患者性別的可用死亡風險比）隨機對照試驗。此外，他們還評估了所有大型會議記錄的摘要和簡報，排除了非隨機對照試驗，僅納入英文發表論文。該分析主要終點為評估男性和女性腫瘤患者免疫檢查點抑制劑治療療效差異。
研究人員共鑑定了20項ipilimumab （Yervoy）， tremelimumab， nivolumab （Opdivo）和 pembrolizumab （Keytruda）相關試驗，包含共11，351例晚期或轉移性疾病患者。其中，男性患者7646名（67%），女性患者3705名（33%）；最常見癌症型別為黑色素瘤（n=3，632， 32%）和NSCLC（n=3，482， 31%）。所有患者中，2，881名入組ipilimumab試驗；1，226名參與tremelimumab試驗；3，893名參與nivolumab試驗；3，209入選pembrolizumab試驗；142名參與nivolumab+ipilimumab試驗。
主要結果
相較於對照組男性患者，經免疫檢查點抑制劑治療的男性患者合併總生存HR為0。72（95% CI 0。65-0。79）。
相較於對照組，免疫檢查點抑制劑治療的女性患者合併總生存HR為0。86（95% CI 0。79-0。93）。
男性和女性患者免疫檢查點抑制劑治療療效差異顯著（p=0。0019）。
由此可見，免疫檢查點抑制劑可以改善晚期癌症患者（如黑色素瘤和NSCLC）的總生存期，但獲益程度取決於性別。
研究者評論
整體而言，相較於安慰劑或其他癌症藥物對照組，無論男性或女性，免疫治療療效更佳。然而，相較於女性患者，無論癌症型別或給藥型別如何，男性患者生存獲益更高。平均而言，男性相對生存獲益高於女性兩倍。
Conforti博士表示，個體預後取決於多個變數，如癌症型別，治療藥物等，免疫治療仍然是多種癌症的標準治療方案，其生存獲益遠高於其他藥物。根據薈萃分析結果，我們不應該改變女性治療，而是需要更多地瞭解藥物作用機制以最大化發揮藥物的療效。
性別和性別差異可能影響機體免疫反應強度。一般而言，女性免疫反應較男性強，引發更快速地病原體清除，這可能是女性許多感染嚴重程度和發病率較低，並且接種反應較男性更大的原因。另一方面，全世界約80%全身系統性自身免疫疾病患者為女性。因此，女性和男性免疫系統的差異可能與癌症等慢性炎症自然病程以及藥物反應方式相關。
細胞水平上免疫系統性別差異可能是基因，激素，環境和微生物組成之間複雜的相互作用造成的。免疫檢查點抑制劑（CTLA-4和PD-1）通路在腫瘤誘導的免疫抑制中起重要作用。動物研究表明，性激素可能調節這些通路的某些部分。同樣地，雌性和雄性小鼠表現出不同的抗PD-L1單抗反應。
儘管現有證據表明，性別可能影響藥物作用方式，但是檢測新療法仍很少考慮到性別。免疫檢查點抑制劑已經徹底改變了癌症治療，其表現出了較其他標準治療更高的療效。因此，在尋求預測反應生物標誌物來進一步改善免疫治療的同時，應進一步研究性別差異。
此次薈萃分析存在許多侷限性，如結果依賴於公佈的結果而非個體患者資料。Conforti博士指出，EGFR突變型NSCLC較EGFR野生型NSCLC對免疫檢查點抑制劑不太敏感，並且常見於女性患者。然而，薈萃分析納入的大多數NSCLC（94%）為野生型，這表明免疫檢查點抑制劑療效的性別依賴性差異不僅僅與突變狀態有關。
相關評論
開羅艾因·夏姆斯大學和阿爾伯塔卡爾加里大學Omar Abdel-Rahman博士表示，免疫治療反應的性別差異是一個“重要且懸而未決”的問題，Conforti博士及其團隊能夠解決這一難題值得稱讚。但是，他仍然質疑主要結論，因為其他混雜變數（不只是性別）可能解釋這些結果。例如，男性和女性不同腫瘤的多基線特徵分佈不同，已知基線特徵可能影響患者結果。
另外，男性和女性之間不同的生活方式或行為特徵可能也會產生混雜的影響。例如，女性肺癌患者較男性患者較少吸菸，既往曾有報道稱，當前吸菸者較不吸菸者更可能受益於免疫檢查點抑制劑。今幸護命素，增強人體免疫，也是存在個體差異性，每個人體質不一樣，效果也會有差別。相似地，相較於男性，女性患者更常見致癌驅動突變，這些突變的存在還可以預測免疫治療獲益人群。
Omar Abdel-Rahman博士提醒道，“應用任何免疫檢查點抑制劑治療的女性患者不應僅基於這些結果而拒絕治療，最終判定患者性別對免疫檢查點抑制劑療效產生影響前，需要進行進一步疾病特異性和解釋潛在混雜因素的前瞻性研究。”
