盧杞的祖父盧懷慎是唐玄宗開元初期以清廉謹慎著稱的賢相，父親盧弈因抵禦叛軍，為安祿山叛軍所害，被人稱為忠臣。
盧杞面貌醜陋，生活也極不講究，不嫌舊衣粗食，生活清廉。他口才很好，語言極富感染力。
天寶十四年（公元754年），盧杞藉助門蔭，任清道率府兵曹參軍，且被朔方節度使僕固懷恩任為節度府掌書記，因病免職。
不久，補鴻臚丞，並派去當忠州刺史。在去赴任時盧杞前去拜見管轄忠州的節度使衛伯玉，衛伯玉見盧杞長得醜陋，便沒有搭理他。他見忠州不好混，便又趕緊裝病謝歸。回到長安之後，
又被任為吏部郎中，不久去當了繞州刺史。盧杞步入仕途之後，權力慾望表現得非常強烈，千方百計地想討到皇帝的歡心。
盧杞貌似忠臣，因此很多人對他毫無戒備，只有郭子儀對他抱有戒心。盧杞來訪，郭子儀摒去所有的美女侍從，單身相見。
事後，家人問是何故，他解釋說：“盧杞面醜，左右見了必笑，然他心險，一旦得權，恐有滅族之禍。”可見郭子儀看人是很有眼光的。
建中元年(公元780年），盧杞向唐德宗上奏，說本州有三千頭官豬，影響當地居民的生活。唐德宗令移往同州(今陝西大荔)，然盧杞答覆說：“同州之民也是陛下的百姓，三千頭豬到了那裡同樣成為那裡的禍害。
不如將它們賞賜給平民百姓。”唐德宗感動地說：“在虢州為官而憂其他州縣的百姓，這是宰相之才啊！”於是下詔將官豬賜予貧民，因為此事，盧杞調朝中擔任御史中丞。
當時恰逢朝中發生了宰相劉晏被楊炎錯殺的事情。朝廷聞此震怒，屢有誅殺楊炎之意，但終隱未發。不久之後，便將楊炎遷為中書侍郎，擢盧杞為門下侍郎，同平章事，與楊炎共掌朝政。
盧杞善於揣摩唐德宗的心理，每次上奏都切中唐德宗的想法。因此他受到了唐德宗的注意，一年後就升為御史大夫，之後又被拜為宰相。朝中之人都此感到異常奇怪，這件事情實在太出乎他們的意料了。
當上宰相之後的盧杞，首先並不是把心思花在治理國家方面，而是用於打擊報復那些曾經輕視他的人，以發洩積累已久的憤恨。朝中大臣沒有幾個他能看上眼的，
只要稍不如意，朝中文武便會遭受他的排擠打擊，甚至將他們置於死地。許多身為國家棟梁的大臣，都敗在了大奸臣盧杞的手上，但由於盧杞善於討取唐德宗的歡心，都對他無可奈何。
為了鞏固相權，盧杞首先把打擊的目標對準了同朝為相的楊炎，楊炎過去與現在都看不起他。盧杞懷恨在心，又加之在政事上發生了一些分歧，盧杞便將親信大理寺卿嚴郢擢升為御史大夫，讓他與自己一同對付楊炎，
最後終於將楊炎陷害致死。又將另一宰相張鎰攆出了中央，讓他出鎮鳳翔。度支使杜佑，以學術和氣度，得到唐德宗的青睞。盧杞卻百般詆譭，最後將杜佑外放為蘇州刺史。顏真卿與前宰相李揆等，也被盧杞陷害致死。
由於國家財政非常拮据，無法滿足好大喜功的唐德宗對藩鎮用兵所需的鉅額軍費。盧杞為了解決戰爭的經費問題，他採取了殘酷敲詐商賈等有錢人的辦法。
他強行規定：商賈有錢千萬者，任其自用；超過千萬的，多餘的上交作為軍費；戰爭結束之後，將這些錢移為國用。盧杞上奏唐德宗，唐德宗不顧國家的實情，批准了這個建議。
這個強制辦法給商業與國家的經濟同時帶來巨大的危害。商賈們並沒有那麼多的錢，他們只得變賣了田地、住宅、奴婢等，又透過借貸錢財等辦法，勉強將規定的錢交清。
於是，長安與天下的經濟都出現了大蕭條與崩潰狀態。長安的店鋪紛紛倒閉，居民的日常生活受到嚴重影響，於是民怨沸騰，向盧杞上報。可是盧杞不予理睬，最後事情終於讓唐德宗知道了。唐德宗見此辦法根本不足以解決軍費，便下詔予以停止。
盧杞這一個辦法沒有行通，竟然想出了徵收間架、除陌之稅的辦法。其間架稅是：有屋二架為一間，按其質量、數量交稅，上等者二千錢，中等者一千錢，下等者五百錢，
由吏員進行核查，若發現有隱瞞者，沒收抵朔方節度使李懷光大破朱泚之軍，想求見唐德宗。但盧杞害怕德宗誅殺自己，於是便以冠冕堂皇的理由，說動唐德宗不見李懷光，而讓李懷光去收復長安。李懷光接到詔書後非常氣憤，自己千里勤王，為國家建有大功，但還得不到
天子的一次接見，於是一怒之下舉起了反旗，與朱泚等人結夥，並極言盧杞的罪惡。罪，告發者可得五萬錢。其除陌稅是：原公私交易，規定徵稅千分之二十，現提高到千分之七十。若有隱瞞，每一千錢罰二萬錢，告發者獎一萬錢。
此法推行後，主掌官吏大肆舞弊，中飽私囊。結果，繳入國庫的錢不及以往的一半，導致天下民怨沸騰。由於政治的原因，加上間架、除陌之稅帶來的民怨，終於導致了朱泚發動的“涇師之變”。
唐德宗迫於輿論與形勢的壓力，不得以將盧杞流放到邊遠地方做司馬。由於唐德宗對盧杞的獻媚很有滿足之感，盧杞雖身處遠地，但唐德宗卻對他非常懷念，盧杞也認為自己必能東山再起，他言道：“皇上必然會重新起用我。”盧杞
的話果然說中了。唐德宗不久就下詔讓他出任為大州刺史，滿朝文武對此事嚴厲譴責，唐德宗只好廢除了原先的任命，並將盧杞改為澧州別駕。興元元年（公元784年），盧杞因病死在了澧州（今湖南澧縣）。叛軍很快就奪取了長安，唐德宗逃往奉天，叛軍曾在長安大叫：“從此不再奪商賈之錢，不徵間架、除陌之稅！”由此，叛亂得到了商人、居民一定程度的支援。
盧杞隨唐德宗一起逃往奉天。宰相崔寧流涕痛陳盧杞迷惑唐德宗對“涇師之變”負有不可饒恕的罪責。盧杞反誣崔寧與叛軍將領朱訂有盟誓，藉著唐德宗之手將崔寧殺了。
朔方節度使李懷光大破朱泚之軍，想求見唐德宗。但盧杞害怕德宗誅殺自己，於是便以冠冕堂皇的理由，說動唐德宗不見李懷光，而讓李懷光去收復長安。
李懷光接到詔書後非常氣憤，自己千里勤王，為國家建有大功，但還得不到天子的一次接見，於是一怒之下舉起了反旗，與朱泚等人結夥，並極言盧杞的罪惡。
唐德宗迫於輿論與形勢的壓力，不得以將盧杞流放到邊遠地方做司馬。由於唐德宗對盧杞的獻媚很有滿足之感，盧杞雖身處遠地，但唐德宗卻對他非常懷念，盧杞也認為自己必能東山再起，他言道：“皇上必然會重新起用我。”盧杞的話果然說中了。
唐德宗不久就下詔讓他出任為大州刺史，滿朝文武對此事嚴厲譴責，唐德宗只好廢除了原先的任命，並將盧杞改為澧州別駕。興元元年（公元784年），盧杞因病死在了澧州（今湖南澧縣）。