以下文章來源於創藥網 ，作者黃小麥。
結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，近年來，我國結直腸癌發病率和死亡率均呈現出明顯上升趨勢。目前全球範圍內獲批上市的結直腸癌治療藥物主要包括化療藥物、靶向藥物以及近幾年興起的免疫治療藥物。本文上篇將結合相關文獻及資料庫，對結直腸癌的治療現狀和靶點等進行簡要介紹。
概述
結直腸癌（CRC），是胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期症狀不明顯，常被腸道炎症等良性疾病所掩蓋，故部分患者發現時已為晚期，並常伴有一個甚至多個器官的遠端轉移。近年來，結直腸癌患病率逐年上升，人口老齡化以及不良的生活飲食習慣是主要誘因，抽菸、缺乏運動和肥胖也使得罹患結直腸癌的風險顯著增加。分子生物學研究認識到，大腸中正常上皮細胞向惡性癌細胞轉變大多由於組織學、表觀遺傳學或基因組學的改變所引起。
結直腸癌約佔全球每年新診斷癌症和癌症相關死亡的10%，它的發病率在女性和男性中分別排第二和第三。結直腸癌的發病率和死亡率在地理上有所不同，發達國家的發病率相對較高。預計到2035年，全球結直腸癌的新發病例將增加到250萬例。我國結直腸癌的發病率和死亡率呈現上升趨勢。2015中國癌症統計資料顯示：我國結直腸癌發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居第5位，其中新發病例37。6萬，死亡病例19。1萬。
治療現狀
手術是結直腸癌最主要的治療手段。對於不可手術的轉移性結直腸癌，預後相對較差，通常選擇系統治療。已證實與最佳支援治療比較，化療能延長生存期並改善生活質量。奧沙利鉑或伊立替康聯合氟尿嘧啶的聯合化療是晚期結直腸癌（mCRC）的標準治療方案。近十幾年來，化療聯合靶向使mCRC的總緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）及生活質量得到進一步改善，分子靶向治療的出現使mCRC患者的總生存期由過去的6~12個月延長至將近30個月。
目前國內外指南均推薦mCRC一線標準治療為化療聯合靶向治療。對於左半且RAS及BRAF野生型患者首選FOLFOX方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）或FOLFIRI方案（伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）聯合抗EGFR治療。其餘患者建議化療聯合抗VEGF治療。FIRE-3研究結果證實，在“可評價患者”中，FOLFIRI方案聯合西妥昔單抗一線治療的ORR達到72%；同時，CALGB80405研究顯示FOLFIRI聯合貝伐珠單抗OS可達35。2月，由此可見，化療聯合靶向藥物在療效上具有非常大的優勢。
EGFR抗體藥物對於存在KRAS（突變率約為40%）和NRAS（突變率約為2%）啟用突變的患者無效。將近半數的結直腸癌患者存在RAS突變，密碼子12和13突變最常見。因此，在使用EGFR特異性抗體進行治療之前必須檢測腫瘤RAS基因的狀態。
目前晚期結腸癌不僅有一線二線治療，還有三線甚至四線，如三線的瑞戈非尼、呋喹替尼等。從一線到後線，根據患者的腫瘤解剖部位、基因型別等因素，充分最佳化藥物的使用對於晚期結直腸患者非常關鍵。
治療靶點
據Integrity資料庫（檢索日期：2019年11月6日），圖1展示了目前確證的結直腸癌的靶點通路圖。箭頭表示正面效果，破折號表示負面效果。灰色或淺色符號是未經驗證的蛋白靶標（即處於不活躍的開發狀態）。具有紅色邊框的粉色文字框表示已經確證過的基因靶標。紫色和粉色文字框分別代表胞外和胞內訊號。綠色文字框表示相關疾病適應症。
圖1：結直腸癌靶點通路全景圖
目前已批准用於結直腸癌治療的靶向藥物針對的靶點主要包括：血管內皮生長因子（VEGF）及血管內皮生長因子受體（VEGFR）、表皮生長因子受體（EGFR）（圖2）、程式性死亡分子（PD-1）和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）。目前關於mCRC治療的其他作用靶點包括原癌基因類表皮生長因子受體2（HER-2）、外顯子正鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌性同源體B1（BRAF B1）、胰島素樣生長因子（IGF）、磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K）等，但其具體在mCRC中的作用機制及與其有關的靶向治療藥物目前尚在研究中。
圖2：在結直腸癌中已經獲批的EGFR和VEGF靶向藥及相關訊號通路
上市藥物
據Integrity資料庫（檢索日期：2019年11月6日），全球獲批上市的結直腸癌治療藥物如表1所示。獲批的小分子靶向藥有2個：瑞戈非尼、呋喹替尼；獲批的大分子靶向藥有8個：西妥昔單抗、貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、帕尼單抗、納武單抗、派姆單抗、伊匹單抗。
表1：全球獲批上市的結直腸癌藥物
01
抗血管生成藥物
VEGF是主要的促血管生成調節因子，透過與VEGFR的特異性結合來傳導促血管生成訊號，繼而誘導腫瘤組織血管生成和腫瘤生長。有研究發現，結直腸癌組織中VEGF及其受體表達水平較正常結直腸組織顯著升高。因此，以VEGF及其受體訊號轉導通路為作用靶點的血管生成抑制劑的開發和應用已成為腫瘤治療的研究熱點。
貝伐珠單抗是重組的人源化IgG1單抗，其作用靶點為VEGF-A，阻礙VEGF與其受體在內皮細胞表面相互作用，從而減少微血管的生長並抑制腫瘤細胞的轉移。透過檢測VEGFR的表達水平，可以預估貝伐珠單抗的用藥敏感性。隨機Ⅲ期臨床AVF21087研究證實了將貝伐珠單抗加入IFL方案（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）的標準治療中可使mCRC患者的生存得到明顯改善。基於以上結果，FDA於2004年批准將貝伐珠單抗聯合5-氟尿嘧啶為基礎的化療方案作為mCRC的一線治療。隨後，TREE、AVEX、MAX、TRIBE等多項研究證實，貝伐珠單抗聯合FOLFOX、XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）、卡培他濱、FOLFIRI、FOLFOXIRI（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）等化療方案治療mCRC患者可使PFS延長，這更加確定了貝伐珠單抗聯合5-氟尿嘧啶化療方案在mCRC一線治療中的作用。因此，美國國家癌症綜合網路推薦將貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑為基礎的化療方案作為mCRC的一線治療。除此之外，貝伐珠單抗在二線治療和維持治療方面，也表現出明顯的臨床效果。有臨床試驗報道，應用包含貝伐珠單抗一線化療方案治療失敗後，給予含有貝伐珠單抗的二線化療方案仍可獲得較單純化療更優的效果。
阿柏西普是一種融合蛋白，由VEGF 1型和2型受體部分胞外區和人IgG1 Fc區融合而成，能與VEGF-A和胎盤生長因子（PlGF）結合，從而抑制其結合和啟用VEGF受體。隨機Ⅲ期臨床VELOUR研究入組了經奧沙利鉑為基礎的化療方案治療失敗的1226例mCRC患者，隨機分為阿柏西普聯合FOLFIRI治療組和單純FOLFIRI化療組，比較兩者的安全性及有效性，結果發現阿柏西普聯合FOLFIRI治療可明顯改善mCRC患者的預後。基於上述結果，FDA建議，若mCRC患者對含奧沙利鉑一線治療方案耐藥或治療後病情進展者可考慮應用FOLFIRI聯合阿柏西普的二線治療方案。
雷莫蘆單抗是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向於VEGFR2，可透過抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內皮細胞的增殖和遷移。目前獲批的適應症包括晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性結直腸癌和EGFR或ALK基因突變腫瘤。2015年美國臨床腫瘤學會年會胃腸道專場報道了Ⅲ期RAISE試驗，結果顯示，較FOFIRI與安慰劑的二線治療方案，採用雷莫蘆單抗聯合FOLFIRI治療的mCRC患者PSF延長1。2個月，OS延長1。6個月。基於該結果，FDA批准雷莫盧單抗聯合FOLFIRI方案用於治療經包含貝伐珠單抗、奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶的一線方案治療後進展的mCRC患者。
瑞戈非尼是VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑，是第一個證實的對生存有益的酪氨酸激酶抑制劑，可特異性與多個酪氨酸激酶靶點發生作用，從而抑制VEGFR活性，達到阻止腫瘤新生血管生成及抗腫瘤的目的。目前瑞戈非尼已經獲批用於治療mCRC、區域性晚期無法手術切除或轉移性胃腸道間質瘤（GIST）和肝癌。瑞戈非尼的臨床療效和安全性在一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（CORRECT）中評估了760例先前治療過的mCRC患者。主要療效結果指標是OS；其他療效結果指標包括PFS和總體腫瘤反應率。與安慰劑加最佳支援治療（BSC）相比，向BSC中新增瑞戈非尼可使存活率在統計學上有顯著改善。瑞戈非尼的中位OS為6。4個月，安慰劑為5。0個月。以亞洲人為研究物件的CONCUR試驗也證實mCRC患者經標準治療失敗後可選擇瑞格非尼進行治療，治療組與安慰劑組的OS分別為8。8個月和6。3個月。2012年，FDA批准瑞戈非尼用於治療多線標準化療方案治療失敗的mCRC患者。2017年，瑞戈非尼在中國正式獲批上市，用於mCRC和GIST的治療。
呋喹替尼是喹唑啉類小分子血管生成抑制劑，主要作用靶點是VEGFR激酶家族（VEGFR1、2和3）。高效、低毒、適合聯合用藥是呋喹替尼區別於其他已獲批的小分子VEGFR抑制劑的優良特性。2014年12月，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心的關鍵性臨床Ⅲ期研究（FRESCO）在中國啟動。該研究於2017年1月結束，研究共入組416名患者，其中404名患者完成了試驗。研究成功地達到了預設的全部終點（OS為主要終點，PFS、ORR為次要終點）。呋喹替尼組患者的mOS、mPFS分別為9。3個月與3。7個月，而安慰劑組患者的mOS、mPFS分別為6。6個月與1。8個月；此外，呋喹替尼組ORR和DCR（疾病控制率）顯著高於對照組（4。7%、62。2%vs 0%、12。3%），降低疾病進展風險74%。2018年9月，NMPA批准呋喹替尼膠囊上市，用於既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者。值得一提的是，呋喹替尼膠囊為境內外均未上市的創新藥，是由中國本土企業自主研製的、具有完全智慧財產權的新型靶向抗腫瘤藥物。
02
EGFR抑制劑
EGFR是一種酪氨酸激酶受體，與EGF和轉化生長因子α結合後啟用細胞核內激酶並引發下游訊號通路，從而影響細胞的增殖、凋亡和細胞周圍血管的形成。EGFR通路的異常活化可使細胞生長特性發生改變，抑制腫瘤細胞凋亡。有文獻報道，包含結腸癌的多種惡性腫瘤組織中均見EGFR呈高水平表達，且與腫瘤進展及對放化療的敏感性等密切相關。
西妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，能特異性結合正常細胞和腫瘤細胞上的EGFR，並競爭性抑制EGF及其它配體（如轉化生長因子α）與該受體的結合。該藥批准的適應症為結直腸癌和頭頸癌。Ⅲ期臨床CRYSTAL研究作為首次證實西妥昔單抗靶向治療作用的大型臨床研究，對比了西妥昔單抗聯合FOLFIRI化療與單純FOLFIRI化療一線治療mCRC的療效，共納入1198例表達EGFR的mCRC患者，並隨機分成兩組。對該試驗患者的KRAS突變情況進行回顧性分析發現，在KRAS野生型患者中，西妥昔單抗與FOLFIRI聯用組與FOLFIRI組相比，中位PFS分別為8。9個月和8。1個月；中位OS分別為19。6個月和18。5個月，ORR分別為46%和38%。2004年，FDA批准西妥昔單抗與伊立替康聯合用於治療對伊立替康耐藥且表達EGFR的mCRC患者，或西妥昔單抗單獨用於治療對伊立替康無法耐受的患者。
帕尼單抗是一種全人源IgG2κ型單克隆抗體，能與正常細胞和腫瘤細胞上的EGFR特異性結合，從而競爭性抑制EGFR與其配體的結合。2006年，FDA批准帕尼單抗聯合FOLFOX應用於mCRC的二、三線治療。PRIME研究顯示，帕尼單抗聯合FOLFOX化療可使KRAS野生型mCRC患者的中位OS較單獨FOLFOX化療者延長4。2個月，中位PFS則延長1。6個月。
03
免疫檢查點抑制劑
抗腫瘤免疫治療藥物包括靶向PD-1/PD-L1的抗體蛋白和靶向CTLA-4的抗體蛋白等。目前FDA批准上市的治療CRC的免疫檢查點抑制劑有3個，分別為百時美施貴寶的伊匹單抗、納武單抗以及默沙東的派姆單抗。2017年5月，FDA批准派姆單抗治療帶有微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤患者，瘤種覆蓋CRC、小細胞肺癌、宮頸癌等15個不同部位的惡性腫瘤。在隨後的的8月份，納武單抗在結直腸癌領域的療效也獲得了FDA的認可，獲批用於氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後出現進展的MSI-H或dMMR的轉移性CRC成人或兒童患者（≥12歲）的治療。2018年7月，FDA批准伊匹單抗聯合納武單抗用於既往治療的MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌。
在研藥物
越來越多的證據表明，CRC不是單一的疾病型別，而是由一系列基因改變組成的分子異構疾病。最常見的突變基因包括APC、CTNNB1、KRAS、BRAF、SMAD4、TGFBR2、TP53、PIK3CA、ARID1A、SOX9、FAM123B以及ERBB2，這些基因的突變不僅可以干擾關鍵訊號通路的功能（如WNT/β-catenin、EGF-MAPK、PI3K、TGFβ等），也會引起細胞功能的失調（如DNA修復和細胞的增殖）。通常CRC最先引發基因突變的是WNT訊號通路異常，接著引起RAS-RAF-MAPK、TGFβ以及PI3K-AKT等其它訊號通路的失調從而導致癌症的進展。癌症基因圖譜和其它基因組學專案的進展，使CRC中越來越多的基因突變資訊被確證，為潛在新型藥物作用靶點及生物標誌物的發現提供了依據，給更多亞型的CRC患者的藥物治療帶來希望。基於生物標誌物的靶向藥物研發是目前CRC治療藥物開發的重點，包括治療CRC的新型分子靶向療法及其聯合應用：MEK1/2抑制劑Selumetinib與阿法替尼（獲批治療非小細胞肺癌的EGFR抑制劑）聯用，針對KRAS突變、PIK3CA野生型CRC患者的早期隨機臨床試驗正在進行（NCT02450656）；EGFR和VEGF的雙重抑制療法治療CRC：西妥昔單抗聯合瑞戈非尼抑制Akt和的MAPK訊號通路，在BRAF突變、KRAS突變和西妥昔單抗耐藥的CRC細胞系中，表現出協同的抗腫瘤作用，在Ⅰ期臨床試驗中這種組合療法被證明是有效且耐受的，對MSI-HCRC患者有較好的臨床效果。PD-1抑制劑與其它靶向藥物聯用也是目前臨床開發的方向。例如，派姆單抗與JAK1抑制劑Itacitinib聯用治療MSI患者（NCT02646748）。除了根據MSI狀態分層治療的臨床試驗（NCT01876511、NCT02563002），針對其它分子分層的臨床研究也在進行中，包括派姆單抗與曲妥珠單抗聯用治療KRAS、BRAF、NRAS野生型mCRC患者。表1列出了部分處於臨床開發階段的CRC在研藥物及其針對的生物標誌物。
表1：部分基於生物標誌物的結直腸癌臨床試驗
據Informa Pharmaprojects資料庫統計（檢索日期：2019年11月13日），目前全球CRC在研藥物（預註冊、Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期、臨床前）有475個。VEGFA、EGFR、TopoⅠ、KDR、ERBB2是目前CRC藥物研發最多的靶點（圖1）。在CRC藥物研發領域，研發活躍的大多是耳熟能詳的跨國藥企（圖2）。諾華擁有的在研藥物數目遙遙領先（16個），其次是默沙東（10個）和日本的小野製藥（10個）。在研藥物數目排名前20的製藥企業中，有2家是中國本土藥企，分別是江蘇恆瑞（6個）和三生製藥（5個）。
圖1：全球結直腸癌在研藥物靶點分佈
圖2：全球結直腸癌在研藥物公司分佈
據Informa Biomedtracker資料庫統計（主要為在美國開發研發的藥物，檢索日期：2019年9月18日），目前處於臨床研發階段的結直腸癌在研藥物有53個（表2），其中提交上市申請的藥物有2個，處於臨床Ⅲ期的有8個，臨床Ⅱ期（包括Ⅰ/Ⅱ期）有32個，臨床Ⅰ期有11個。
表2：結直腸癌臨床在研藥物
值得一提的是，2019年7月，Array公司（後被輝瑞收購）公佈了其開發的三聯療法在治療攜帶BRAF V600E突變的mCRC患者中的Ⅲ期臨床試驗（BEACON）結果。這一三聯療法由BRAF抑制劑Braftovi（Encorafenib）、MEK抑制劑Mektovi（Binimetinib）、和抗EGFR抗體Erbitux（西妥昔單抗）構成。試驗結果表明，三聯療法與化療對照組相比，顯著提高患者的OS、PFS和ORR。根據BEACON CRC試驗結果，輝瑞公司已經向FDA提交了該三聯療法的補充上市申請。
2019年9月27日，安進在ESMO2019大會上公佈了AMG510治療KRAS G12C突變實體瘤患者Ⅰ期研究的最新資料。截至2019年7月，在55例能夠評估療效的癌症患者中，有29例CRC患者，其中12例CRC患者接受960mg的AMG510治療。結果顯示，1例患者達到部分緩解，10例患者達到疾病穩定，疾病控制率達到92%，目前，仍有10例患者在接受治療。此外，Trovagene公司也宣佈其在研PLK1抑制劑Onvansertib，與FOLFIRI、貝伐珠單抗聯合，作為二線療法在治療攜帶KRAS基因突變的轉移性結直腸癌患者的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗中，取得積極的試驗初期資料。Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制劑MRTX849對結直腸癌患者也顯示出了初步的安全性和治療活性。
小結
儘管手術依然是CRC患者最主要的治療手段，但化療和靶向藥物治療的出現，給CRC患者帶來了更多的生存受益。目前，較常用的抗VEGF/VEGFR靶向治療藥物包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫盧單抗和小分子酪氨酸酶抑制藥瑞格非尼等；較常用的抗EGFR靶向治療藥包括西妥昔單抗、帕尼單抗；批准上市的免疫靶向治療藥物包括納武單抗、派姆單抗和伊匹單抗。透過生物標誌物（BRAF、KRAS等）對CRC患者進行分層，從而開發出更加有效的個性化藥物可能是未來藥物研發的方向。安進的AMG 510、Trovagene公司的onvansertib以及Mirati Therapeutics公司的MRTX849等尚處於早期臨床開發階段的在研藥物，或將給CRC患者帶來更多的治療選擇。
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