德國吉森大學藥理學和毒理學研究所、芬蘭赫爾辛基大學藥學院藥物化學與技術部和賽諾菲-安萬特德國有限公司科學家介紹，基於NTCP特異性藥效團和QSAR模型的虛擬化合物篩選，可以預測用於開發HBV/HDV進入抑制劑的新型活性命中化合物，在所有試驗中表現最好化合物是ZINC000253533654。

乙肝合併丁肝新藥研發，德國藥理學家發現，新型共感進入抑制劑

德國和芬蘭藥理學和藥物化學家宣佈，開展本研究目的是確定具有類藥物特性的新型NTCP抑制劑作為抗HBV和HDV感染潛在療法。將基於配體的生物資訊學方法，應用在藥效團和QSAR引導的化合物庫VS。使用相同的實驗設定，對用於藥效團和QSAR建模的所有化合物進行了抑制研究。

由於NTCP似乎具有不同的底物和抑制劑結合位點。科學家不能確定所有分析的化合物都和NTCP的相同結合位點結合。這也是所有方法的侷限性，也是預測不準確的可能原因。此外，科研人員不能排除某些化合物以競爭方式抑制NTCP，而其他化合物可能會引起變構效應。這些限制強調了科學家在本研究中發現，最好的4種化合物進行的體外HDV感染試驗的概念驗證重要性。

肝膽汁酸轉運蛋白Na+/牛黃膽酸協同轉運多肽（NTCP）已於2012年，被鑑定為乙肝病毒和丁肝病毒（HBV/HDV）的高親和力肝臟受體。從那時起，這種載體就成為HBV/HDV病毒進入抑制劑的有希望藥物靶點，但高分子量的合成肽 Hepcludex®（針對HDV感染已在歐洲三國上市，美國吉利德科學公司），是迄今為止唯一獲批的HDV進入抑制劑。

這項最新研究，旨在將小分子鑑定為具有抗病毒活性的新型NTCP抑制劑。藥理學和藥物化學家基於配體將基於配體的生物資訊學方法，應用於生成和驗證適當的藥效團和QSAR（定量結構-活性關係）模型。在表達NTCP的HEK293細胞中，對150種不同化學類別的化合物，測定了抑制HBV/HDV衍生的preS1 肽（作為病毒與 NTCP 結合的替代引數）的半數最大抑制濃度（IC50）。

IC50值範圍從2 µM 到 >1000 µM。生成的藥效團和QSAR模型，用於虛擬篩選來自ZINC15 資料庫（約 1100 萬種化合物）的類藥物化學物質。然後透過試驗測定了20種表現最佳的化合物，在NTCP-HEK293細胞中對前S1肽結合的抑制作用。

結果表明，其中有4種化合物是有活性的，並且顯示了9、19、20和35 µM的preS1 肽結合抑制實驗 IC50 值，這與基於QSAR 的預測相當。所有這些化合物還顯著抑制了NTCP-HepG2細胞的體外HDV感染，而沒有表現出任何細胞毒性。在所有的試驗中，表現最理想的化合物是ZINC000253533654。

小番健康結語：在最新一期的科學雜誌《Viruses》上，德國和芬蘭的藥理學和藥物化學家宣佈，在他們的研究中首次證明了在NTCP上抑制preS1肽結合的藥效團和QSAR模型。使用兩步VS方法，以高預測率和準確性鑑定了新型NTCP抑制劑，這些新抑制劑甚至還表現出抗HDV活性。

這些化合物可用於進一步地開發小分子的HBV/HDV進入抑制劑。除了尋找有效的病毒選擇性NTCP抑制劑來抑制HBV/HDV進入外，科學家還發現作用於NTCP的有效膽汁酸轉運抑制劑，也可能具有臨床意義。比如，患有膽汁淤積性肝病、肥胖、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎或原發性膽汁性膽管炎患者，可以從肝臟膽汁酸攝取抑制中受益。基於本研究資料，還可用於藥效團和QSAR建模，重點是有效地膽汁酸抑制，而不論抗preS1活性如何。