編者按
肝細胞癌（HCC）患者接受根治性切除術後5年的復發轉移率仍可高達40%-60%，目前尚缺乏標準的圍術期治療方案，國內外已有部分研究探索了靶向、免疫或聯合治療在圍術期應用策略。2022年9月1日-4日，在西班牙舉行的第16屆國際肝癌協會年會（ILCA 2022）上，有兩項重磅臨床研究聚焦於可切除HCC的圍術期治療，分別採用靶向聯合免疫的“可樂組合”和雙免疫聯合的“STRIDE方案”。本刊特邀
中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）莢衛東教授
對這兩項研究進行精彩點評，並總結當前可切除HCC圍術期治療的研究進展。
PRIMER-1研究：帕博利珠單抗和侖伐替尼用於可切除肝細胞癌圍術期治療的隨機II期臨床試驗［1］
帕博利珠單抗和侖伐替尼（俗稱“可樂組合”）是晚期HCC最有代表性的治療方法之一，在Ib期臨床試驗中，該組合的ORR為36%，中位OS達22個月［2］。LEAP-002 III期臨床研究進一步比較了該聯合方案與侖伐替尼單藥一線治療的療效（編者注：近期發起方默沙東公司宣佈該研究仍未達到PFS和OS雙終點［3］）。PRIMER-1研究旨在評估帕博利珠單抗和侖伐替尼用於可切除HCC圍術期治療的療效和安全性。
這是一項多中心、開放標籤、隨機、三臂、II期臨床試驗，擬入組60例可切除HCC患者，術前6周隨機（1：1：1）接受：①帕博利珠單抗（200 mg，q3w）；②侖伐替尼（12 mg或8 mg）；③帕博利珠單抗＋侖伐替尼。術後患者接受帕博利珠單抗單藥治療共1年。
該研究的主要終點：主要病理緩解（major pathological response，MPR）率，定義為切除標本存活腫瘤細胞＜10%的患者比例。研究的次要終點：切除標本腫瘤細胞的存活率；根據RECIST 1。1和mRECIST評估影像學緩解率、12個月無復發生存（RFS）率、手術延遲、術後30天內的併發症、治療毒性等。計劃開展進行生物學標誌物的探索性分析。
關鍵入組標準為：HCC影像學或組織學診斷明確，適合手術切除；非肝硬化患者為任何大小的單個腫瘤，肝硬化患者為≤5 cm腫瘤；肝靜脈楔壓＜10 mmHg；Child-Pugh A級。關鍵排除標準包括：既往接受過系統或區域性治療，有免疫檢查點抑制劑的禁忌證，或未控制的高血壓。根據腫瘤大小（≤5 cm vs。 ＞5 cm）、甲胎蛋白水平（＜400 ng/mL vs。 ≥ 400 ng/mL）對患者進行分層。每個治療組有20例患者，預計有85%的效能可使（單藥或者聯合治療）病理緩解率由20%提升至40%。
NEOTOMA研究：曲美木單抗聯合度伐利尤單抗用於可切除肝細胞癌圍手術期的II期臨床試驗［4］
曲美木單抗（Tremelimumab）是一種新型CTLA-4抑制劑，與PD-L1抑制劑度伐利尤單抗的組合又稱為“STRIDE方案”。在今年ASCO-GI大會報道的HIMALAYA III期臨床研究證實，STRIDE方案一線治療可較索拉非尼顯著降低22%的死亡風險（HR=0。78，95%CI：0。65~0。93）［5］，是晚期HCC領域第一個獲得OS陽性結果的雙免治療方案。
NEOTOMA是一項II期、開放標籤、單臂、多中心研究，擬在歐洲、加拿大3箇中心入組28例可切除HCC患者，術前接受1個劑量的STRIDE方案（曲美木單抗300 mg＋度伐利尤單抗1500 mg）；4周後再接受一劑度伐利尤單抗單藥治療。手術切除後，患者繼續接受度伐利尤單抗（q4w）輔助治療，共1年。
入組患者均為ECOG 0或1，肝功能尚可，允許既往接受過手術或射頻消融，不允許接受過系統治療。研究的主要終點是STRIDE方案的安全性（≥3級治療相關不良事件/TRAE的發生率），次要終點為客觀緩解率（ORR）和MPR率，即存活腫瘤細胞≤10%的患者比例。此外，還將評估手術延遲的患者人數，以及探索性分析與治療反應相關的免疫引數（細胞因子，TCR測序，組織和血液免疫表現等）、腸道微生物群對治療反應的影響、ctDNA用於評估最小殘存疾病和早期復發的預測能力。
專家點評
HCC患者接受手術切除術後的5年複發率高達40%-60%，目前尚無批准用於肝癌術後輔助治療的標準方案。隨著HCC系統抗腫瘤治療的進步，越來越多的研究開始將靶向、免疫治療應用於HCC圍術期治療，但大多數應用於不可手術切除患者（如超出“up-to-seven”標準的中晚期患者），並與TACE等介入治療聯合以實現腫瘤降期轉化，針對可切除HCC患者圍術期單獨系統治療的研究仍然較少。
在靶向治療方面，STORM是一項國際化、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期試驗，評估了索拉非尼作為一種輔助治療藥物，用於已接受潛在治癒性治療（手術切除或區域性切除）HCC患者時相對於安慰劑的臨床益處，研究結果顯示：索拉非尼並不能較安慰劑顯著改善HCC患者根治性治療後的RFS（33。3個月 vs。 33。7個月；HR=0。940；95%CI：0。780~1。134）［6］。
在近期舉行的APPLE2022會議上，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士牽頭開展的單臂、前瞻性、多中心II期臨床研究顯示，侖伐替尼用於HCC根治術後輔助治療可獲得19。33個月的RFS
［7］。
近年來，免疫治療展現了良好的療效。一項採用PD-1抑制劑Cemiplimab用於可切除HCC圍術期治療的研究顯示，20例手術患者中有4例（205）達到預設終點（腫瘤壞死＞70%），7例（35%）達到腫瘤壞死≥50%［8］。國內江蘇省人民醫院王學浩院士開展的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用於可切除HCC圍術期治療的II期研究則顯示，MPR率為29。4%，ORR（mRECIST）為44。4%［9］。
上述PRIMER-1、NEOTOMA研究分別採用當前比較看好的靶向-免疫聯合的“可樂組合”和雙免疫聯合的“STRIDE方案”，儘管在晚期HCC治療中展現了良好的療效和安全性，能否進一步在可切除HCC圍術期治療獲得佳績，結果令人充滿期待。
不過，從已有的HCC圍術期治療研究設計來看，仍需注意以下問題：
尚無標準的圍術期治療模式
。
PRIMER-1研究採用的是術前2個週期“可樂組合”，術後帕博利珠單抗單藥輔助治療1年；NEOTOMA研究則是術前給予1劑“STRIDE方案”和1劑度伐利尤單抗，術後給予度伐利尤單抗輔助治療1年；國內“雙艾組合”的研究是術前卡瑞利珠單抗（200 mg，q2w；共3個週期）聯合阿帕替尼（250 mg，qd；共21天）。鑑於現有的研究在圍術期採用了不同的方案和不同療程，可能導致病理緩解率存在差異。
可切除的定義缺乏統一的標準。
不同的中心對可切除HCC的定義可能有所不同，一些多發腫瘤、大血管侵犯、門脈高壓並不是手術的絕對禁忌證。PRIMER-1研究對肝硬化和非肝硬化患者的腫瘤大小、數量有要求，但並沒有其他明確要求。
需注意圍術期治療的不良反應。
聯合方案可能會增加毒副作用，嚴重的不良反應如G3-4的肝毒性，可能導致手術延遲或者失去手術切除的機會。
近期療效能否轉化為遠期生存獲益有待於臨床進一步研究予以證實。
從其他實體瘤的新輔助治療研究來看，獲得病理緩解的患者可能會有EFS或RFS生存獲益，但目前在HCC圍術期治療方面還缺乏證據。
療效和預後的標誌物。
這兩項研究均會進行相關的標誌物探索，包括目前熱門的液體活檢以及其他免疫相關的標誌物。
總之，可切除HCC圍術期治療仍存在諸多問題需要臨床進一步探索，如果上述研究能夠獲得成功，將會為HCC患者提供降低術後復發風險的治療策略，進一步提升外科治療的效果，從而改善HCC患者的總體生存預後。
參考文獻：
［1］Tim Meyer， et al。PRIMER-1： A RANDOMISED PHASE II TRIAL OF PERIOPERATIVE PEMBROLIZUMAB AND LENVATINIB IN RESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA （HCC）。ILCA 2022， P-121。
［2］Finn RS， et al Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma。 J Clin Oncol。 2020 Sep 10；38（26）：2960-2970。
［3］https：//www。merck。com/news/merck-and-eisai-provide-update-on-phase-3-leap-002-trial-evaluating-keytruda-pembrolizumab-plus-lenvima-lenvatinib-versus-lenvima-monotherapy-in-patients-with-unresectable-hepatocellul/
［4］Grainne M O’Kane， et al。PERIOPERATIVE THERAPY WITH DURVALUMAB PLUS TREMELIMUMAB FOR PATIENTS WITH RESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA - A PHASE II TRIAL （NEOTOMA）。ILCA 2022， P-122。
［5］Ghassan K。 Abou-Alfa， et al。Phase 3 randomized， open-label， multicenter study of tremelimumab （T） and durvalumab （D） as first-line therapy in patients （pts） with unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC）： HIMALAYA。Journal of Clinical Oncology 40， no。 4_suppl （February 01， 2022） 379-379。
［6］Bruix J， Takayama T， Mazzaferro V， et al。 Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation （STORM）： a phase 3， randomised， double-blind， placebo-controlled trial。 Lancet Oncol。 2015；16（13）：1344-1354。
［7］HC Sun， et al。 Adjuvant lenvatinib after radical resection in patients with hepatocellular carcinoma （HCC）： Preliminary analysis of a prospective， multi-center， single-arm study。 2022 APPLE oral。
［8］Thomas Urban Marron， et al。Neoadjuvant cemiplimab demonstrates complete pathological responses in hepatocellular carcinoma。AACR 2022，abstract CT182。
［9］Xia Y， Wang P， Pu L， et al。 Preliminary efficacy and safety of perioperative treatment of camrelizumab combined with apatinib in resectable hepatocellular carcinoma （HCC）：A prospective phase Ⅱ study［J］。 J Clin Oncol， 2021， 39（15S）：Abstr4082。
專家簡介
莢衛東
中國科學技術大學附屬第一醫院肝臟外科
主任醫師、教授、博士生導師
國際肝癌協會創始會員/國際肝膽胰協會會員
國家癌症中心肝癌質控專家委員會委員
中華醫學會外科學分會肝臟外科學組委員
中華醫學會腫瘤學分會肝癌學組委員
中華醫學會肝病學分會肝癌學組委員
中國抗癌協會肝癌專業委員會常委
中國臨床腫瘤學會肝癌專家委員常委
中國醫師協會肝癌專業委員會常委兼智慧診療專委會主委
中國醫師協會外科醫師分會肝臟外科醫師委員會常委
安徽省醫學會外科學分會副主任委員兼肝膽胰外科學組組長
安徽省抗癌協會肝癌專業委員會主任委