PD-1抗體免疫治療已經在絕大多數實體瘤中獲得成功,各國批准的各類適應症也是接踵而至:晚期狀態下的一線、二線治療,早中期狀態下的新輔助治療和輔助治療,區域性晚期狀態下的鞏固治療等等。
不過,依然有幾大高發的實體瘤,對PD-1抗體幾乎絕緣。比如:
乳腺癌
中,只有三陰性乳腺癌中的一部分似乎對免疫治療敏感,而三陰性乳腺癌佔所有乳腺癌的比例只有15%;
結直腸癌
中,只有MSI-H或者dMMR的病人,對免疫治療敏感,而這部分大約只佔10%上下;
前列腺癌、胰腺癌
,至今沒有發現其中真正夠得上比例的亞型,對免疫治療敏感,堪稱免疫治療最難攻克的癌種。不過,前列腺癌本身有較多的內分泌治療,療效也很好,就算免疫治療不起作用,也沒啥太大的遺憾。
最難的還是癌王
胰腺癌,
本身治療手段就少,好不容易出一個諾貝爾獎級的抗癌新思路,結果免疫治療對它幾乎沒啥作用,實在是令人沮喪。
不過,希望還是要有的,努力奮鬥、不屈不撓的精神也是要有的。學術界一直沒有放棄研發胰腺癌的免疫治療新方案,近日一項2期隨機對照臨床試驗,釋出了一個有趣的結果:
在某些特殊的胰腺癌病人中,CTLA-4抗體伊匹木單抗可能比PD-1抗體更有效。
這個臨床試驗設計的非常巧妙,入組的是那些對鉑類化療相對而言敏感的病人,要求曾經接受過含有鉑類的化療,且療效至少維持了4個月,之後出現了疾病進展
(出現疾病進展後更換為其他治療,再一次出現進展的病人也可以)
,然後入組到該臨床試驗,1:1分組,一組接受的是
PARP抑制劑尼拉帕利聯合PD-1抗體O藥
治療,一組接受的是
PARP抑制劑尼拉帕利聯合CTLA-4抗體Y藥
治療。
一共91位病人參與分組,46個人接受了O藥聯合尼拉帕利治療,45人接受了Y藥聯合尼拉帕利,一共有84人療效可評價:
O藥聯合尼拉帕利組,6個月無疾病進展生成率是
20.6%
;而Y藥聯合尼拉帕利組,6個月無疾病進展生成率是
59.6%
,兩者相差近乎3倍;而兩組的中位總生存時間也是Y藥組更長,分別是
13.2個月和17.3個月
。
既往歷史資料顯示這類一線化療失敗的晚期胰腺癌患者,二線治療的6個月無疾病進展生存率大約在40%上下。尼拉帕利聯合Y藥組達到了60%,超過了歷史資料;而O藥聯合尼拉帕利只有20%,甚至還不如常規治療。
因此,
未來在一線含鉑化療敏感的人群中,嘗試進行CTLA-4抗體聯合PARP抑制劑,是值得進一步探索的方向。
當然,胰腺癌的免疫治療,除了PD-1和CTLA-4兩個比較老的作用靶點之外,近年來在CXCR4抑制劑、OX40激動劑方面也有不俗的進步。
比如CXCR4抑制劑motixafortide聯合PD-1抗體K藥及後線化療,用於一線化療抵抗和耐藥的晚期胰腺癌病人,可以實現
34.5%
的控制率;而在一線治療的人群中,該組合方案可以取得高達
63.2%
的有效率。以下是一個治療相對比較成功的案例:
胰腺癌的確是難治的,但是希望還是要有的。我們堅信隨著生物醫藥技術的不斷進步,在不遠的將來,一定會誕生可以降伏胰腺癌的新藥新方案。
參考文獻:
[1]。 Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial。 Lancet Oncol。 2022 Aug;23(8):1009-1020
[2]。 https://www。onclive。com/view/maintenance-with-niraparib-and-ipilimumab-demonstrates-pfs-benefit-in-pancreatic-cancer
[3]。 BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial。 Nat Med。 2020 Jun;26(6):878-885。