基於群體的前列腺癌結構性前列腺特異性抗原篩查
前列腺癌（PCa）是歐洲癌症死亡的前三個原因之一。使用前列腺特異性抗原（PSA）對無症狀男性（55-69歲）進行篩查與向低階段疾病的遷移和癌症特異性死亡率的降低有關。測試後20年，大約需要對100名男性進行篩查，以防止一名PCa死亡。雖然這個比例小於乳腺癌和結腸癌，但PCa的長期自然史意味著許多男性死於其他原因。因此，PSA檢測和根治治療的非選擇性使用可能導致過度診斷和過度治療。歐洲泌尿外科協會（EAU）支援採取措施，透過PSA檢測鼓勵適當的PCa檢測，同時減少過度診斷和過度治療。這些目標可以使用個性化的風險分層方法實現。對於診斷，早期發現的最大好處可能來自45歲時使用基線PSA水平評估的男性，以個性化篩查間隔。應考慮使用多引數磁共振成像以及基於家族史、種族、直腸指檢和前列腺體積的風險計算器來分類活檢的需要，從而降低過度診斷的風險。對於治療，EAU主張在決定方法時平衡患者的預期壽命和癌症的死亡風險。鼓勵對見多識廣的低風險和一些中等風險癌症患者進行主動監測，因為這可以降低過度治療的風險，而不會影響腫瘤學結局。相反，EAU主張對PCa更具侵略性的合適男性進行激進治療。對於區域性晚期或高級別癌症，應考慮多模式治療。
患者總結
應在人群水平上考慮實施基於前列腺特異性抗原 （PSA） 的篩查。有前列腺癌風險的男性應進行基線PSA血液檢查（例如，45歲）。該測試的水平，結合家族史，種族和其他因素，可用於確定隨後的隨訪。應使用磁共振成像掃描和新型生物標誌物來確定哪些男性需要活檢以及如何治療任何癌症。
前列腺癌（PCa）是最常見的實體癌，新發病例>45萬例，是2018年歐洲癌症死亡的前三大原因之一
［1］
，
［2］
。多輪前列腺特異性抗原（PSA）篩查可能允許早期發現臨床上顯著的疾病，從而降低轉移性PCa的發生率。反過來，從長遠來看，這可能導致癌症特異性死亡率的降低。然而，基於PSA的篩查與過度診斷（高達40%，其中男性在隨訪期間沒有發生轉移的潛力）和過度治療（即缺乏益處以及治療過度診斷病例的不必要危害）
有關。
。鑑於這些風險，2012年，美國預防服務工作組（USPSTF）釋出了一項反對非選擇性PSA篩查的建議。儘管許多泌尿外科學會不同意這一觀點，但該建議的結果是減少了使用PSA進行早期檢測
［18］
。雖然自PSA引入以來，PCa死亡率已經下降了20年
［2］
，但晚期疾病的發病率以及可能的癌症相關死亡率在2012年後開始上升
［19］
。例如，在美國，PSA篩查率下降10-18%，與PCa新發病例減少和接受區域性治療的男性減少有關（從69%降至54%）
［20］
。同樣，PSA檢測的使用減少與診斷時晚期疾病的發生率增加有關（例如，轉移性PCa患者數量增加6%）。 此外，其他證據表明PSA在降低癌症特異性死亡率方面具有長期益處。在近20年的隨訪中，需要篩查和診斷以防止一例PCa死亡的患者數量分別為101例和13例，低於需要乳腺癌和結腸癌篩查的患者人數。綜上所述，這些發現導致不同的組織重新考慮他們對早期發現的看法（
表1
）。特別是，歐洲泌尿外科協會（EAU）建議，基線PSA應在45-50歲時獲得，以便在預期壽命為≥10歲的知情男性中啟動個體化風險適應性早期檢測策略。USPSTF在2018年更新了其建議，允許年齡在55至69歲之間的男性選擇接受基於PSA的篩查（C級）。PSA篩查的證據來自包括對所有PSA水平升高的男性進行前期活檢的試驗，並且沒有考慮多引數磁共振成像（mpMRI）或其他風險分層工具。早期PCa的診斷和治療途徑的最新變化（例如使用mpMRI和MRI靶向活檢，nove的可用性）l生物標誌物，主動監測和不那麼積極的治療）可以降低過度診斷和過度治療的風險，而不會影響侵襲性癌症的治癒率。這與長期資料一起支援PSA篩查在降低癌症特異性死亡率方面的好處，診斷和治療的可接受數量
［3］
，
［6］
，
［10］
，促使EAU提出了一份立場檔案，以支援在人口水平上實施基於PSA的篩查，並透過科學背景的概述得到證實。
表 1。關於早期發現前列腺癌（PCa）的現有建議和指南
組織
年
建議
壓敏膠檢測間隔
歐
2018
為具有良好表現狀態和預期壽命至少為10-15歲的知情男子提供個性化的風險適應性早期檢測策略 根據預期壽命和PSA
停止PCa的早期診斷；預期壽命為<15歲的男性不太可能受益
提供風險適應性策略（基於初始 PSA 水平），對最初有風險的患者進行 2 年的隨訪間隔：
PSA > 1 ng/ml，40 歲
PSA > 60 歲時
2 ng/ml 將無風險人群的隨訪推遲至 8 年
美國泌尿外科協會
2018
對於55-69歲的男性，接受PSA篩查的決定涉及權衡降低轉移性PCa率和預防PCa死亡的益處以及與篩查和治療相關的已知潛在危害；小組強烈建議正在考慮PSA篩查
的55-69歲男性共同決策 小組不建議對70歲以上的男性或任何預期壽命<10-15歲的男性進行常規PSA篩查
為了減少篩查的危害，對於參與共同決策並決定篩查的男性，常規篩查間隔可能比每年篩查間隔更可取。
美國郵政局
2018
對於55-69歲的男性，定期接受PSA篩查的決定應該是個人的；在決定是否接受篩查之前，男性應該有機會與臨床醫生討論篩查的潛在利害，並將他們的價值觀和偏好納入決定
USPSTF建議反對對70歲及以上男性進行基於PSA的PCa篩查
那
EAU = 歐洲泌尿外科協會；NA = 不可用；PSA = 前列腺特異性抗原；USPSTF = 美國預防服務工作組。
2。
PSA篩查對死亡率的影響
2。1。 宣告
基於多個 PSA 檢測輪次的篩查可降低 55 至 69 歲無症狀男性的 PCa 特異性死亡率。
2。2。 科學背景
單次PSA檢測有助於對監測和隨後的風險進行分層，但不足以預防PCa死亡
［11］
。因此，需要基於隨著時間的推移重複測量PSA的結構化篩查計劃來產生分期遷移
［28］
，
［29］
，從而降低發生轉移的風險和癌症特異性死亡率
［4］
，
［10］
。值得注意的是，螢幕檢測到的區域性PCa具有良好的預後，其中前列腺癌和治療（ProtecT）試驗表明，在PSA篩查檢測到的區域性疾病的男性中，無論治療方法如何（主動監測與手術與放療），10年隨訪時癌症特異性存活率均超過99%
［30］
。此外，識別出更具侵襲性疾病的患者將增加有資格獲得根治性前列腺切除術等治癒性意圖治療的男性比例，這些治療與長期隨訪的生存獲益相關
［31］
。
基於多個PSA檢測輪次的篩查作用已透過兩項大型前瞻性試驗
［4］
、
［10］
、
［32］
、
［33］
進行了評估。歐洲前列腺癌篩查隨機研究（ERSPC）試驗在1993年至2003年期間將8個歐洲國家的182，000名年齡在50-74歲之間的男性隨機分配到PSA篩查與對照
組［4］
，
［10］
。前列腺活檢的主要觸發因素是PSA水平高於3 ng / ml的臨界值。雖然定義了強制性的參與標準，但中心之間篩查方案的微小變化被接受
［10］
。例如，雖然大多數中心使用4年的篩查間隔，但間隔在2年（瑞典和法國）和7年（比利時）之間。在16年的隨訪中，PSA篩查與癌症特異性死亡率相對降低20%相關
［10］
。此外，試驗組之間PCa死亡率的絕對差異從13年的14%增加到16年的18%。為避免一例癌症相關死亡而需要篩查的病例數量從13年的742例下降到16年的570例。同樣，根據隨訪時間的長短，需要診斷以防止一例PCa死亡的患者數量逐漸下降，在ERSPC試驗的16年更新中為18例
［10］
。當考慮隨訪時間較長的ERSPC佇列時，需要診斷以防止1例PCa死亡的患者數量在18年隨訪時進一步降至13例
［6］
。特別是，哥德堡篩查試驗評估了大約2萬名男性，每2年隨機進行一次有組織的PSA檢測，與機會性檢測相比，並報告說，有組織的篩查與18年PCa死亡風險相對降低42%相關
［6］
。同樣，鹿特丹試點1項研究評估了隨機分配到PSA篩查的男性與對照組的>1100名男性，並報告說，在19年隨訪時，與對照組相比，篩查組的轉移和死於PCa的風險降低了50%
［3］
。
評估PSA篩查作用的第二項試驗是前列腺、長癌、結直腸癌和卵巢癌篩查試驗（PLCO）的前列腺臂，該試驗在1993年至2001年期間將55-74歲的男性隨機分為76000>6歲與常規護理的6年PSA檢測
［32］
。當PSA水平為>4。0 ng / ml時，建議進行前列腺活檢。經過近17年的隨訪，兩組組之間的死亡率沒有差異，干預組與對照組的PCa組分別有333例與352例男性死於PCa
［33］
。雖然這項研究的結果不支援篩查，但PLCO試驗的設計受到了嚴厲的批評。該試驗中約有一半的患者在隨機化前接受了PSA檢測
［32］
。此外，在未進行基線篩查汙染的對照組中，高達80%的受試者報告在試驗期間至少接受過一次PSA檢測，總體而言，在試驗前或試驗期間接受PSA檢測的對照組受試者比例接近90%
［34］
。因此，這項隨機研究不能被視為對PSA篩查與不篩查療效的無偏倚評估。最近的建模工作解釋了PLCO和ERSPC試驗之間研究設計的差異，表明PLCO研究中篩查的有效性可能與ERSPC試驗中觀察到的一致，PCa死亡率的相對風險降低在25%至30%之間
［5］
。最後，最近發表了兩項評估PSA篩查作用的隨機研究的薈萃分析結果
［8］
，
［9］
。這些研究表明，當考慮偏倚風險較低的研究時，PSA篩查可使PCa死亡風險在10年內小而顯著降低。
3。 過度診斷和過度治療
什麼是過度診斷和過度治療
3。1。1。 宣告
過度診斷和過度治療的風險是在人群層面實施PSA篩查政策的主要障礙。
3。1。2。 科學背景
過度診斷被定義為在無症狀男性中識別出在其一生中不會引起症狀的疾病
［35］
。過度檢測在PCa中尤為重要，因為許多癌症具有悠久的自然病程，並且存在其他原因的競爭性死亡風險
［36］
。過度檢測的風險主要是由於直腸指檢（DRE）正常的健康男性中低級別PCa的高患病率。例如，前列腺癌預防試驗表明，>15%的55歲以上的美國男性的PSA值為≤4 ng / ml，正常的DRE在前列腺活檢中含有PCa，其中絕大多數病例由低級別疾病代表
［37］
。在此背景下，PSA檢測PCa的整群隨機試驗納入了英國573家初級保健實踐中>41。9萬名50-69歲的男性，結果表明，單次PSA篩查與常規護理相比，檢測1級PCa組的風險顯著增加。此外，在這項前瞻性研究中，使用過量發生率法估計的過度診斷風險超過40%
［8］
，
［11］
。這些觀察結果與PLCO和ERSPC試驗的結果一致，並表明僅基於總PSA實施篩查政策將導致大量不必要的活檢和檢測微不足道的癌症，隨後可能會過度治療
［14］
。過度診斷的風險尤其適用於預期壽命較短的男性或PSA值較低的男性
［12］
，其中治癒性治療方法的有益效果有限（或不存在）
［13］
。因此，迫切需要採取措施，儘量減少過度診斷和過度治療的風險，同時最大限度地提高PSA篩查在降低PCa特異性死亡率方面的益處。
降低過度診斷和過度治療的風險：早期發現策略
3。2。1。 宣告
對於預期壽命為 ≥10 歲的知情男性，應根據 45 歲時 PSA 值提供風險適應性的早期檢測策略，其中篩查間隔應根據基線 PSA 水平進行個體化。基於PSA，家族史，種族，DRE和前列腺體積的風險計算器可以幫助醫生識別應該接受前列腺活檢的男性，降低過度診斷的風險。
3。2。2。 科學背景
前瞻性佇列研究表明，45歲時獲得的基線PSA可以安全地對未來篩查強度進行風險分層
。在 45-49 歲時基線 PSA 值為 < 1 ng/ml 的患者，在 20 年隨訪時發生轉移和死於 PCa 的風險非常低（分別為 0。24% 和 0。17%）。這大大低於基線PSA水平最高為10%（即≥1。6 ng/ml）的男性的觀察結果，其中20年的轉移風險和癌症特異性死亡率分別高於4%和2
%
。雖然有PCa家族史的個體或非洲裔美國男性應被視為PCa風險增加，但45歲時的PSA是早期篩查風險分層的最有力工具
。因此，無論家族史和種族如何，都應在 45 歲時獲得基線 PSA 值，以確定更可能發生轉移和癌症特異性死亡率的男性。此外，應根據基線PSA水平調整篩查間隔，以儘量減少過度診斷，而不會增加遺漏重大疾病的風險。特別是，PSA值為45歲<1 ng / ml的男性應放心，在其一生中經歷侵襲性PCa的風險較低。在這些個體中，篩查間隔可能長達8年，以減少過度診斷
。相反，對於基線PSA水平較高的男性，應安排每2-4年進行一次更密集的PSA檢測（
圖1
。
圖 1。建議的流程圖可降低接受基於PSA篩查的知情男性過度診斷和過度治療的風險。
醫學磁共振成像 = 多引數磁共振成像；磁共振成像 = 磁共振成像；PCa = 前列腺癌；PSA = 前列腺特異性抗原。
PSA應結合其他臨床特徵進行考慮，例如年齡、家族史、種族、DRE和前列腺體積
。值得注意的是，鹿特丹ERSPC風險計算器等幾種工具解釋了這些引數
。使用風險分層工具可能使多達34%的男效能夠安全地避免前列腺活檢，並且可以避免診斷高達20%的微不足道的PCa（代價是僅遺漏2%的顯著疾病）
。這些模型最近進行了更新，以包括從mpMRI獲得的資訊
。
最後，對於預期壽命較短的男性，應勸阻PSA篩查，因為男性死於其他原因的風險高於PCa死亡的機率
［13］
。儘管EAU指南建議將PSA提供給預期壽命為≥10歲的男性
［16］
，但更早停止篩查將進一步降低特定男性過度診斷的風險
。在這種情況下，先前的研究表明，70歲以上男性PSA篩查相關的死亡率的任何下降都可能被過度診斷的風險所抵消
。因此，應僅考慮對PSA水平高於平均水平且預期壽命較長的70歲以上的特定男性進行篩查，以最大限度地降低過度診斷的風險
。
4。 mpMRI在選擇男性進行活檢中的作用
4。1。 宣告
多引數MRI可以安全地改善男性前列腺活檢的選擇。透過在前列腺活檢前有臨床顯著疾病風險的男性中使用mpMRI檢測和風險評估，mpMRI的效能得到改善。
4。2。 科學背景
MPMRI的引入改變了PCa的診斷途徑。這種影像學檢查方式的特徵在於敏感性高，侵襲性疾病（即≥2級組）的陰性預測值
［51］
、
［52］
，以及降低對微不足道的PCa檢測的能力
［53］
。多引數 MRI 已被提議作為一項隨訪試驗，以識別有臨床意義 PCa 風險且應接受前列腺活檢的男性。最近的一項多中心研究發現，使用mpMRI可以使27%的男性避免前列腺活檢，過度診斷的風險降低5%
［53］
。這些發現得到了一項大型多中心隨機試驗的證實，該試驗旨在比較MPMRI伴或不伴靶活檢與PSA水平升高的男性的前期活檢。MRI靶向活檢檢測到的顯著PCa比例高於超聲引導的隨機活檢（38% vs 26%）。此外，觀察到診斷無意義疾病的風險降低了13%，並且基於MRI結果實施活檢策略可以節省高達28%的不必要活檢
。最近的研究表明，實施早期檢測策略，即前列腺活檢專門針對基於PSA且mpMRI陽性的PCa風險增加的男性，將避免多達三分之二的活檢和低級別PCa診斷（即過度診斷），同時保持所有PSA水平升高的男性基於前列腺活檢的標準方法的臨床重要疾病的檢測
。
5。 新型分子檢測
5。1。 宣告
基於生物標誌物和
遺傳多型性的
新型測試可以改善對具有顯著PCa的男性的選擇，並減少不必要的前列腺活檢次數和對無關緊要疾病的檢測。
5。2。 科學背景
最近提出了一種基於風險的模型，該模型結合了PSA、單核苷酸多型性、臨床引數和血漿生物標誌物，作為一線篩查試驗（即STHLM3）
［57］
。開發該工具的目的是提高與單獨PSA相比的特異性，而不會降低診斷顯著PCa的敏感性。當對15萬名年齡在50-69歲的瑞典男性進行評估時，該測試在檢測高級別疾病方面的表現明顯優於單獨的PSA。此外，使用STHLM3可使前列腺活檢次數減少>30%，診斷為低級別疾病減少17%
。
在過去的十年中，已經提出了其他分子生物標誌物（例如，前列腺健康指數，4Kscore，PCA3和SelecMDx），目前可供臨床醫生用於識別含有顯著PCa的男性。這些工具通常基於評估總PSA，PSA亞型或其他激肽釋放酶的表達以及臨床資訊的演算法。這些標誌物的特徵在於臨床上顯著的PCa（即≥2級組）的高特異性，並可能進一步減少不必要的活檢次數，從而降低過度診斷的風險
。儘管如此，它們不應被視為PSA的替代品，並且它們旨在用作可能考慮進行前列腺活檢的PSA水平升高的男性的反射試驗。它們在PCa的診斷途徑中的實施以及與mpMRI等其他工具的結合可能會將PSA水平升高的男性的不必要活檢數量減少到最低限度，而不會增加錯過重大疾病的風險
。
6。 降低過度治療的風險：風險調整療法
6。1。 宣告
目前的診斷和分期工具可用於估計PCa男性的癌症特異性死亡風險。個體患者應使用風險分層方法進行治療，同時考慮到他們的預期壽命和癌症的死亡風險。對訊息靈通的低風險和選定的 2 級中級風險 PCa 患者進行主動監測可降低過度治療的風險，而不會影響腫瘤學結局。
6。2。 科學背景
延遲治療（如主動監測）可以減輕低風險和選定等級2級中風險PCa組男性的副作用負擔，其中患者可以安全地納入主動監測計劃，目的是在不失去可治癒性視窗的情況下降低過度治療的風險
。這種方法允許在15年隨訪時為高達65%的低危疾病患者保留與治療相關的副作用
。如今，根據PRIAS方案，只有5%的主動監測候選者在三級轉診歐洲中心接受根治性前列腺切除術
。此外，在美國，從2010年到2015年，在低風險患者中使用主動監測的比例從14%增加到42%
，這是該環境中最常見的治療方法。已經提出在低危和中危患者中進行局灶性治療，以治療指數病變，與全腺體治療相比，可降低副作用和生活質量受損的風險
。儘管如此，由於缺乏長期資料，這種方法仍應被視為研究性
方法
。
7。 實施有效的基於PSA的篩查計劃的先決條件
為了大規模成功實施基於PSA的篩查計劃，旨在檢測臨床上顯著的PCa而不會增加過度診斷的風險，需要滿足一些先決條件。
首先，如果不向男性諮詢這種方法的潛在風險和益處，就不應該考慮PSA檢測
，因為客觀和經過全面測試的資訊傳單的可用性可能對篩查計劃的成功實施起關鍵作用。例如，應告知男性與前列腺活檢、過度診斷和過度治療相關的潛在危害，以及錯過顯著 PCa 的風險。此外，符合條件的男性應瞭解45歲時基線PSA對個性化未來PSA檢測間隔的影響。值得注意的是，進行基線PSA測試的建議不應轉化為在任何年齡更強烈地使用PSA。當考慮到不太可能從早期發現中受益的個體（即預期壽命有限的個體）時，尤其如此，PSA檢測可能會阻礙篩查計劃的成本效益
。在這種情況下，先前基於人群的研究表明，儘管缺乏臨床益處，但其中多達三分之一的人接受了PSA檢測
。因此，對患者及其醫生的教育是減少不必要（和潛在有害）評估和實施有效的基於PSA的篩查計劃的關鍵。
其次，應使用 mpMRI 來識別有臨床意義 PCa 風險的男性，以考慮進行前列腺活檢。然而，現有資料基於包括三級轉診中心評估的個體在內的研究
，其中觀察到mpMRI和MRI靶向活檢中臨床顯著PCa的檢出率較高
。因此，它們可能無法推廣到其他設定。儘管如此，最近的資料顯示，即使在基於社群的衛生系統中，成像時的病變特徵也隨著時間的推移而改善
。mpMRI在篩查環境中的作用將透過一項正在進行的隨機試驗進行前瞻性測試：ProScreen研究目前正在將55-67歲的男性隨機分配到PSA，然後在臨床顯著PCa的風險與對照組增加的情況下進行mpMRI。前列腺活檢應僅對在 mpMRI 發現惡性腫瘤的男性進行。該試驗的結果需要進一步評估mpMRI在不遺漏顯著PCa的情況下將過度診斷風險降至最低方面的作用
。
第三，不同的基於人群的觀察性研究支援基線PSA對篩查強度風險分層的預後價值
。儘管如此，這種方法仍然需要在前瞻性隨機試驗中進行測試。在此背景下，PROBASE試驗目前正在對患者進行隨機分配，並將闡明在45歲與50歲之間開始PSA篩查，然後採用風險適應性策略，包括在活檢前使用mpMRI，對15年隨訪時轉移風險的影響
。
最後，儘管一些研究支援使用風險計算器、成像（即mpMRI）和基於生物標誌物和遺傳多型性的新型測試來減少不必要的活檢次數，並檢測臨床上無關緊要的PCa
，但這些工具的最佳組合仍不清楚，需要在前瞻性環境中進行測試。
8。 結論
應在歐洲層面實施有組織的、基於人群的PSA篩查計劃，以降低PCa死亡率。應向訊息靈通的男性提供基於 45 歲 PSA 值的風險適應性策略，根據基線 PSA 水平對篩查間隔進行個體化。對於預期壽命為 <10 歲的男性，應停止 PSA 檢測，以儘量減少過度診斷的風險。多引數 MRI 應作為分診試驗納入早期檢測途徑，以安全地改善男性前列腺活檢的選擇。風險計算器、生物標誌物和遺傳多型性可以進一步改善對具有顯著PCa的男性的識別，並降低過度診斷的風險。對低風險和某些 2 級中風險 PCa 組的患者進行主動監測可降低過度治療的風險。