前言

：目前丙酚替諾福韋、恩替卡韋的長期用藥觀察，未見確切的副作用報道。不過，對於長期用藥，我們仍需要警惕，定期監測相關指標，也可以作為例行體檢。

一、腎損害

① 原因：

1、腎損害常見原因：高血壓、糖尿病、高尿酸血癥、藥物性腎損害。

2、乙肝的核苷類抗病毒裡面，從腎損害潛在風險排序：阿德福韋＞ 替諾福韋＞ 丙酚替諾福韋＞ 恩替卡韋。當然，只是存在腎臟損害的潛在風險，並不一定會出現。

② 監測指標：

1、腎臟功能評估的指標較多，例如：腎功能、尿常規、24小時尿蛋白定量、腎臟彩超、腎臟穿刺活檢。腎功能包括：肌酐、胱抑素C、腎小球濾過率（eGFR）。尿常規：尿β2微量蛋白、尿α1微量蛋白等。

2、非專科評估指標主要看：腎功能、尿常規。

3、肌酐高於正常值，需要先複查，若仍高於正常值，就需要腎內科評估。

4、尿蛋白，正常的尿常規裡面，尿蛋白不會是陽性。但是，由於劇烈運動、感染等原因，可出現偶發的尿蛋白陽性。此外，女性容易出現尿道感染，尿蛋白陽性、同時出現尿隱血。

5、尿β2微量蛋白是腎小管標誌物，開始 TDF後 180天內測尿β2可預測 TDF 長期使用相關的腎功能損害。由於腎小管重吸收β2-MG的閾值為5mg/L，超過閾值時，出現非重吸收功能受損的大量尿β2-MG排洩。因此應同時檢測血β2-MG，只有血β2-MG<5mg/L時，尿β2-MG升高才反應腎小管損傷。另外，上尿路感染也會引起升高。

6、長期使用替諾福韋，建議每年複查腎功能、尿常規。若長期使用恩替卡韋、丙酚替諾福韋，建議1-2年複查腎功能、尿常規。

③ 處理辦法：

1、抗病毒治療前，無論選擇哪個抗病毒藥，都建議篩查腎功能、尿常規。特別是使用替諾福韋，

罕見報道有急性腎功能不全和範可尼（fanconi）綜合徵。必須要做基線篩查。

2、抗病毒治療期間，出現尿蛋白（+），尿隱血（+）。先不急於停藥和換藥，先不要劇烈運動、清淡飲食、適當休息、多喝水，1-2周後再複查。若3次以上覆查尿蛋白陽性（+），就需要腎內科就診，或換藥、停藥。

3、抗病毒治療期間，出現肌酐高於正常值20以內，也是1-2周後再複查。若3次以上覆查肌酐仍高於正常值，就需要腎內科就診，或停藥、換藥。

4、抗病毒治療期間，出現肌酐高於正常值超過20，直接腎內科就診，或停藥、換藥。

5、尿β2微量蛋白出現異常，同時複查血β2微量蛋白，並腎臟專科就診。

④ 其他事項：

1、阿德福韋腎臟損害潛在風險是明確的，而效果差於替諾福韋等藥物，所以，若正在使用阿德福韋酯抗乙肝病毒治療，建議換用替諾福韋、恩替卡韋等藥物。

2、尿酸：

高尿酸血癥：《高尿酸血癥/痛風患者實踐指南（2020 版）》的標準是：高尿酸血癥是指正常飲食狀態下，不同時間 2 次檢測空腹血尿酸水平男性 ＞ 420 μmol/L（7 mg/dl），女性 ＞ 360 μmol/L（6 mg/dl）。由於現在大家的生活水平提高，這個指標很容易就出現升高。但這個指標升高並不代表腎臟有損害。初步的應對方式是：控制飲食、適當多喝水。

低尿酸血癥：當血清尿酸濃度低於 2 mg/dL（120 umol/L）。當然，低尿酸血癥跟乙肝和抗病毒藥物沒有關係，可具體諮詢內分泌科。

二、低磷性骨病

長期服用阿德福韋、替諾福韋，會存在低磷性骨病可能，主要表現為骨痛，不過機率很低。故服用此類藥物，建議6-12個月，監測血磷水平。

定期進行骨密度檢測，如果出現腰背痛、腿痛等骨質疏鬆症狀，要及時向醫生反饋。特別是老年患者

。不過，骨病的問題，其實本質上是腎臟出了問題以後出現的。

三、肌炎/橫紋肌溶解症

這個比較少見，主要是長期服用替比夫定需要注意，要注意監測肌酸激酶。而恩替卡韋，也有此類情況，但非常罕見。如果，出現全身乏力，肌肉痠痛，可以查一下這個指標。

四、胃腸道反應

替諾福韋的常見副作用有典型的胃腸道反應，比如噁心、嘔吐、胃腸脹氣；

有這個方面的情況，不過，一般繼續服用，症狀會自然消失。

五、肺結節：

大劑量恩替卡韋的小鼠實驗中曾有提到肺部腫瘤的報道，一方面這個劑量要達到正常劑量的30倍，也就是每天30粒，長期吃。不過，為了防範未然，可以建議從預防肺部腫瘤的角度選擇低劑量螺旋式胸部CT，可以考慮2年一次。如果本身就有肺結節，就按照肺結節隨訪標準進行。

六、血脂：

TDF持續治療的乙肝患者，TDF轉為TAF治療的患者在一定時間後會出現體重增加及空腹低密度脂蛋白膽固醇水平升高，但該結論尚有更多研究證實。