感喟言·浪淘沙丨抗體偶聯藥物為HER2陽性晚期胃癌治療帶來“黃金方案”
編者按：
精準治療時代，HER2是胃癌的重要靶點之一，約有12%-20%的胃癌患者存在HER2過表達或基因擴增1。十餘年前，ToGA研究確立了曲妥珠單抗一線治療HER2陽性晚期胃癌地位2，Keynote-811研究也進一步證實了抗HER2治療的重要性3，但胃癌的抗HER2後線選擇仍十分有限，諸如小分子抗HER2靶向藥物、傳統抗體藥物偶聯物（ADC）T-DM1等均難以突破瓶頸，亟需進一步探索新型治療模式4。
大浪淘沙，真金難得，如T-DXd、RC48及ARX788等新型ADC藥物在胃癌抗HER2治療中嶄露頭角，帶來新的希望。其中T-DXd（DS-8201）以其獨特的機制在HER2陽性乳腺癌、胃癌、肺癌和腸癌等多個瘤種中取得良好效果。基於DESTINY-Gastric01研究的表現，T-DXd已成為國際上首個獲批治療HER2陽性胃癌的ADC藥物，目前已被日本（MHLW）和美國（FDA）批准用於治療晚期HER2陽性胃癌，成為後線治療的“黃金方案”。T-DXd在胃癌中突破性療效及良好的安全性與其精巧的藥物設計和獨特的作用機制密不可分。
真金火煉：ADC大有不同，T-DXd熠熠生輝
ADC藥物由單克隆抗體與細胞毒藥物透過連線子共價結合構成，兼具“靶向”和“細胞毒”作用，被譽為“魔法子彈”。ADC藥物的靶向作用主要來自其抗體部分，抗體部分具有補體依賴細胞毒性（CDC）或抗體依賴細胞介導毒性（ADCC）作用；抗體與細胞表面的靶點結合後，ADC藥物會被細胞內吞：傳統的ADC藥物連線子不可裂解，被靶細胞內吞後，無法透過細胞膜發揮旁觀者效應。但新型ADC的連線子可以在酸性條件或腫瘤細胞高表達的溶酶體蛋白酶作用下裂解，因此不僅會在腫瘤細胞內部發揮作用，還可以透過細胞膜對周圍腫瘤細胞起到殺傷效果，稱為“旁觀者效應”5。
ADC藥物作用機制
T-DXd是一種靶向HER2的新型ADC藥物，抗體部分為人源化抗HER2 IgG1抗體，與曲妥珠單抗有相同的氨基酸序列；細胞毒部分是拓撲異構酶I 抑制劑exatecan衍生物DXd；連線子為四肽為基礎的可裂解接頭，主要特點如下：
➤三重抗腫瘤作用機制，發揮強大抗腫瘤效果：
首先，T-DXd的HER2抗體部分可阻斷HER2同源異源二聚化，阻斷下游訊號轉導通路的啟用，從而阻斷腫瘤細胞生長、增殖、分化和遷移；其次，T-DXd透過ADCC效應殺傷腫瘤細胞。研究顯示T-DXd與HER2靶點的結合活性、ADCC活性與曲妥珠單抗相當6，而其他ADC藥物如RC48在MMAE與抗HER2抗體偶聯後會導致抗體部分空間構象改變，使ADCC效應降低至原來一半7。第三，T-DXd在精準靶向腫瘤細胞的基礎上，會在靶細胞內部裂解釋放細胞毒藥物，發揮細胞毒作用和旁觀者效應。
➤ 可裂解連線子結構最佳化，療效最大化且穩定性優：
連線子是 ADC 的核心部分，把細胞毒性藥物與單克隆抗體共價連線，是ADC 有效遞送細胞毒性藥物的基礎，理想的連線子要保證ADC在血液迴圈中的穩定性，從而減少毒性。T-DXd的連線子為親水的四肽連線子，其親水特性保證了藥物結構在血液迴圈的中的穩定性，藥代動力學研究顯示，在靜脈注射T-DXd後，血漿中幾乎檢測不到釋放的DXd成分，證實了T-DXd的穩定性8。連線子只在腫瘤細胞內部被溶酶體特異性剪下，因此僅在腫瘤部位特異性高效釋放，起到精準殺傷作用。
T-DXd在血漿中的釋放率
➤ 全新機制的高活性載藥，避免耐藥且抗腫瘤活性強大：
T-DXd選取細胞毒載荷是拓撲異構酶I 抑制劑exatecan衍生物DXd，DXd作用於拓撲異構酶Ⅰ，透過阻斷DNA複製過程使細胞死亡。其抗腫瘤效力是伊立替康的活性代謝產物（SN-38）的10倍。I期臨床研究顯示，T-DXd對伊立替康經治患者依然有效。因其細胞毒載荷有別於RC48、T-DM1等以微管蛋白抑制劑為載荷的ADC，因此也不易與紫杉類藥物治療產生交叉耐藥9。
➤ 獨特的偶聯技術，高藥物抗體比：
在ADC藥物的偶聯技術中，多選取抗體部分的半胱氨酸（Cys）和賴氨酸（Lys）殘基作為偶聯位點。如T-DM1採取的賴氨酸殘基偶聯技術是最初開發ADC時常採取的連線方式，但其隨機性強、均一性差、藥物抗體比（DAR值）不穩定。有時一個抗體往往包括80-90個賴氨酸，可提供40個賴氨酸殘基，製作ADC時可能生成超過450萬個獨特分子的複雜混合物。此外RC48產生的共價混合物有5個主峰，均一性較差，DAR約為4（下圖）。而T-DXd採取的是第二代半胱氨酸偶聯技術。抗體表面不存在可以用於偶聯反應半胱氨酸殘基，均以二硫鍵的形式存在，人源化抗HER2 IgG1抗體中發揮偶聯作用的為4條固定的鏈間二硫鍵，透過還原後暴露出8個半胱氨酸殘基，產物均一，DAR均一且數值接近8，因此對HER2低表達腫瘤也能發揮殺傷作用8。
反向色譜分析T-DXd和RC48的藥物分佈9
➤ 強大的旁觀者效應，增強腫瘤殺傷作用並有效克服腫瘤異質性：
ADC藥物可裂解連線子、細胞毒載荷膜通透性以及高DAR值是其發揮旁觀者效應的前提。第一代ADC藥物T-DM1其細胞毒藥物不具備膜通透性，因此無旁觀者效應。而T-DXd的活性載藥DXd具有更高的膜通透性，更高的DAR值進一步增強了旁觀者效應，使之殺傷HER2高表達腫瘤細胞的同時，也能對HER2低表達腫瘤細胞發揮效應，有效克服腫瘤異質性，延緩耐藥8。
T-DXd膜透性試驗和細胞實驗
綜上，T-DXd以其精心的設計和獨特的作用機制，以更先進的偶聯技術研製的親水可裂解連線子，在不改變抗體部分ADCC效果、保證其穩定性的前提下可連線更多、更強的細胞毒性載荷，對HER2陽性及HER2低表達腫瘤均能發揮強大的抗腫瘤作用。
不同ADC藥物的結構對比
披沙揀金：DESTINY-Gastric01為HER2陽性晚期胃癌帶來“黃金方案”10，11
隨機、開放標籤、多中心、Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究在HER2陽性晚期胃癌患者中探索了T-DXd的療效和安全性。該研究納入來自日本和韓國、經組織學確認且接受過至少2種方案（包括5-FU、鉑類藥物、曲妥珠單抗）的HER2陽性晚期胃癌患者。主要佇列為HER2陽性患者，按2：1隨機分配至T-DXd組（6。4mg/kg，靜脈滴注，q3w）和醫生選擇化療組（對照組：紫杉醇或伊立替康單藥），並根據國家、ECOG評分和HER2狀態進行分層分析；探索性佇列為HER2低表達患者，探索使用T-DXd的療效和安全性。
DESTINY-Gastric01 研究設計
研究主要終點為獨立評審委員會（ICR）根據RECIST 1。1確定的客觀緩解率（ORR）；關鍵次要終點是總體生存期（OS）；其他次要終點包括緩解持續時間（DoR）、無進展生存期（PFS）安全性等。探索性終點包括至疾病緩解時間和可測量腫瘤直徑總和的最佳變化百分比。
研究結果顯示，在主要佇列中，HER2陽性晚期胃癌患者後線使用T-DXd的臨床療效顯著優於醫生選擇的化療方案。T-DXd組vs 對照組 ORR為51。3% vs 14。3%，
P
<0。0001；mOS為12。5個月vs 8。9個月，HR=0。60（95% CI， 0。42-0。86）；mPFS為5。6個月 vs 3。5個月，HR=0。47（95% CI， 0。31-0。71），
P
= 0。0003。DCR 為 85。7% vs 62。5%，
P
= 0。0005；mDoR為 12。5個月 vs 3。9個月，極大地提高了腫瘤緩解率和緩解時間，延長患者生存。
DESTINY-Gastric01 研究主要佇列生存資料
2022年ESMO公佈的探索性佇列資料顯示12，T-DXd後線治療HER2低表達胃癌患者也可以取得生存獲益。對於IHC2+/ISH-患者，ORR為26。3%，DCR 89。5%，mPFS 4。4個月，mOS 7。8個月；對於IHC1+患者，ORR為9。5%，DCR 71。4%，mPFS 2。8個月，mOS 8。5個月。為HER2低表達胃癌患者也帶來了希望。
DESTINY-Gastric01 研究主要佇列和探索性佇列的結果
在同類晚期HER2陽性胃癌研究中，T-DXd的表現也十分亮眼（下圖），因此基於本項DESTINY-Gastric01研究，T-DXd分別獲得FDA和日本的批准用於二線及以上和三線及以上HER2陽性晚期胃癌患者。在大浪淘沙中，為HER2陽性胃癌提供了“黃金治療方案”。
晚期胃癌ADC藥物臨床研究資料一覽
不斷探索，胃來可期
綜上，作為國際上首個胃癌治療領域的ADC藥物，T-DXd因其獨特的作用機制和強效抗腫瘤效應從HER2陽性胃癌治療中脫穎而出。T-DXd在HER2陽性晚期胃癌的後線治療地位在DESTINY-Gastric01研究中得到確證，於2022年被寫入CSCO胃癌指南，也被NCCN及ESMO指南推薦用於HER2陽性晚期胃癌二線及以上治療。
T-DXd在HER2陽性胃癌治療領域仍在不斷探索。目前正在進行的一項單臂、Ⅱ期DESTINY-Gastric06研究（NCT04989816），是DESTINY-Gastric01研究的中國橋接試驗，旨在評估T-DXd用於既往二線系統治療進展後的中國HER2陽性晚期胃癌患者的療效與安全性。DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）也是首個在HER2陽性晚期胃癌患者中與標準方案雷莫蘆單抗聯合化療頭對頭比較的多中心III期臨床研究。我們也期待T-DXd早日在中國獲批上市，造福更多的中國HER2陽性晚期患者。
*本資料僅供醫療衛生專業人士參考
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