ADP-核糖化（ADP-Ribosylation）是將ADP-核糖（ADPR）基團與目標蛋白酶促共價連線的過程。作為修飾物的ADPR是由NAD+裂解產生的，可以在蛋白質上新增一處或多處，稱為單（mono）或多（multi）ADP-核糖化。
根據修飾基團是ADPR單體（MAR）還是其聚合物（PAR），又可分為單ADP-核糖化（mono ADP-ribosylation， MARylation）和聚ADP-核糖化（poly ADP-ribosylation， PARylation）兩類。也有文獻將短鏈聚合物修飾稱為寡（Oligo）ADP-核糖化。與修飾位點結合，就有多種修飾模式。
ADP-核糖化的不同模式。Nat Commun。 2019； 10： 1182。
ADP-核糖化是一種動態可逆的PTM（翻譯後修飾）系統，借用表觀遺傳調控中常用的說法，有一套writer、reader、eraser等酶系進行調控。writer即催化形成ADP-核糖化修飾的酶，統稱為ADP-核糖基轉移酶（ADP-ribosyl transferase，ADPRT或ART），是一類具有單或多ADP-核糖基轉移活性的蛋白質。
ADP-核糖化修飾系統。Genes Dev。 2017 Jan 15； 31（2）： 101–126。
ART是個超家族，可以按反應型別分為催化MARylation的單ADP-核糖轉移酶（mono ADP-ribosyl transferases，MART）和催化PARylation的聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribosyl polymerase，PARP）。
細菌ART常按保守的核心基序分為HYE（His-Tyr-Glu）和RSE（Arg-Ser-Glu）兩類，分別以白喉毒素和霍亂毒素為代表。真核生物常按亞細胞定位分為分泌型（ARTC）和胞內型（ARTD）。其中C代表cholera toxin-like（霍亂毒素樣），結構類似於RSE ART；D代表diphtheria toxin-like（白喉毒素樣），類似於HYE ART。ARTC是膜錨定的，所以也稱為ectoART。
人類有17種ARTD，稱為PARP1-16（5有AB兩種）。不過其中3、4、6、10、14-16其實是MART。之所以這樣，是因為它們在關鍵位置發生突變，導致延伸活性消失，僅保留起始活性，用於催化MARylation。為了區別這兩種PARP，有人稱之為monoPARP和polyPARP，也有人稱之為PARP monoenzyme或者ARTD polyenzyme。
兩類ART fold。Nat Chem Biol。 2018 Fe
PARP活性的核心是ART結構域，或稱ART fold。Fold是摺疊子，指蛋白質中可獨立摺疊的區域性結構。ART fold具有結合NAD+的功能，是已知的兩個NAD+結合結構之一。另一個是Rossman fold，但它對NAD+的專一性較弱，還可以結合NADP和FAD，常見於氧化還原酶中。
ART fold結合NAD+的特異性很高，其中HYE三個殘基起著關鍵作用。穀氨酸不僅起定位底物的作用，還參與催化過程。它與核糖的2’羥基形成氫鍵，從而促進聚合物的延伸，即將ADPR新增到已有的ADPR鏈上。所以穀氨酸的突變可導致延伸活性消失，只能將ADPR轉移到氨基酸上，就轉變為MART了。
PARP1可以形成二聚體，其中一個亞基作為催化亞基，給另一個受體亞基新增PAR修飾。此過程中還需要其它殘基協助穩定受體的ADPR鏈。下圖為此過程的延伸機制。
PARP催化劑機制。Nucleic Acids Res。 2
ADP-核糖化修飾可以改變蛋白質的活性、穩定性和配體結合能力，對細胞功能產生重大影響。細菌利用單-ADP核糖化防禦病毒侵染，也用來對抗宿主免疫系統，甚至作為細菌毒素攻擊真核宿主細胞關鍵分子，在細胞中產生災難性的後果。
白喉毒素透過修飾真核延伸因子2（eEF2）而使其失活，從而阻斷蛋白質合成並誘導細胞凋亡。毒素分子包含3個結構域，其中兩個結構域負責結合細胞表面抗原和進入細胞，最終進入細胞並催化MAR修飾的是其結構域C。實驗證明，只要有一個結構域C進入胞漿，就可以殺死細胞。
白喉毒素結構模型。Sci Rep。 2020； 10： 571。
當然，ADP-核糖化不僅僅用於毒素，而是具有多種功能，所以人體僅PARP就有17種之多。PARP在多種組織細胞中都有表達，其功能涉及DNA修復、轉錄調節、訊號轉導以及代謝調控等多個方面。
PARP家族的創始成員PARP-1參與DNA損傷修復，包括鹼基切除修復（BER）和雙鏈斷裂（DSB）修復。PARP-1響應DNA損傷，修飾組蛋白並募集染色質重塑和損傷修復的相關因子，如CHD2、NHEJ元件等，是修復過程的關鍵介體。
ADP-核糖化需要消耗NAD+，所以會降低NAD+濃度，影響氧化還原平衡。這會抑制糖酵解、三羧酸迴圈和氧化磷酸化，減少ATP合成。因此，ADP-核糖化對物質和能量代謝都會產生影響。
ARTD與糖代謝。Cells。 2019 Aug； 8（8）：
ADP-核糖化還會影響蛋白質的泛素化降解。RNF146（一種E3泛素連線酶）可以透過其WWE（Trp-Trp-Glu）結構域結合PAR，從而被募集到有PAR修飾的目標蛋白，促進其泛素化降解。這裡，RNF146起著“閱讀”PAR，啟動下游反應的作用，所以是一種reader。
另一種reader，泛素連線酶CHFR，可以透過其PBZ（PAR結合鋅指）結構域結合被自PAR修飾的PARP-1，並促進隨後的PARP-1泛素化降解。這是PARP調控自身數量的一種方式。這些reader中識別ADPR的結構統稱為ADP-核糖結合結構域（ADP-ribose-binding domain，ARBD）。
常見ARBD與readers結構。Genes Dev。 20
負責清除ADPR修飾的eraser包括多種水解酶，如ADP-核糖基水解酶3（ARH3）、PAR糖水解酶（PARG）、TARG / C6orf130、MacroD1和MacroD2以及NUDIX水解酶家族等。
這些eraser作用方式不同，PARG和ARH3催化PAR鏈斷裂，保留末端ADP-核糖部分；NUDIX水解酶家族保留磷酸核糖部分； TARG，MacroD1和MacroD2可以將ADP-核糖完全去除。它們有不同的底物，也有不同的亞細胞定位，這使得PAR可以區域性更新，產生複雜的調控。
PARP單酶和無活性PARP參與的生物過程。
除蛋白質外，DNA和RNA也可以發生ADP-核糖化反應。有研究表明，RNA可以被單ADP核糖化，人類的PARP10、PARP11、PARP15以及PARP同源物TRPT1作為writer參與RNA磷酸化末端的ADP-核糖化，細胞ADP-核糖基水解酶（PARG、TARG1、MACROD1、MACROD2和ARH3）等可以作為eraser。
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