周永健：廣州市第一人民醫院（華南理工大學附屬第二醫院）消化內科主任、國家消化道早癌防治中心聯盟成員單位首席專家
廣州市第一人民醫院，廣州消化疾病中心消化內科主任，醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師。擅長消化系統疾病診治，包括胃腸疾病、肝膽疾病疑難病例的診斷和治療，特別是對於肝膽、胃腸疾病的微創治療具有豐富的臨床經驗。
各位觀眾，大家好。今天非常高興跟大家分享一個話題，就是我們腸易激綜合徵和糞菌移植這個話題。
我們今天分享的內容包括三個方面。一個方面是腸道易激綜合徵 IBS 和腸道菌群這之間的關係；第二個方面是，我們最近做的一個技術糞菌移植，英文的縮寫叫 FMT，這個技術治療 IBS 的研究近期狀況；最後一個部分就是我們自己的團隊透過 FMT 的手段治療一些疾病，包括 IBS 的一個臨床實踐的經驗，以及我們自己的反思的一個狀況。
我們先看一看臨床上的症狀。各位遇到過這樣一個現象，我緊張的時候，肚子會不舒服。有的時候，突然老闆說一個事情要交代，我沒辦好，就很不舒服。肚子不舒服的時候做些檢查，可能胃鏡、腸鏡結果都是正常的。
這個疾病叫腸易激綜合徵。它常常伴有一些情緒的改變，包括你情緒激動、焦慮、抑鬱的時候，會改變你的一些臨床症狀。
我們可以看到，所有的 IBS，其實它的病理生理跟一些腦-腸軸的紊亂相關。腦-腸軸的紊亂會導致一些胃腸功能的障礙，從而導致內臟的高敏的一些胃腸道症狀。
今年（2020 年）的《柳葉刀》有篇文章是英國利茲大學 Alexander Ford 教授的一篇述評文章，裡面談到 IBS 透過腦-腸軸的改變導致腸道菌群的失調和黏膜屏障或者免疫功能的紊亂，這就是 IBS 潛在的病理生理的發病因素。
腸道菌群大概有 100 萬億個細菌，我們正常人這麼多腸道菌群跟什麼有關係？
首先想到我們吃的東西。你今天是吃魚，還是吃牛肉，吃蔬菜，還是吃水果？
或者你今天的一個狀況。比如說有些人有胃病，吃一些胃藥，比如常吃的一些質子泵抑制劑或者抗酸藥；或者還有一些人感冒了，吃一些感冒藥；或者咳嗽了吃一些抗生素。這些都跟我們的腸道菌群有關係。
透過腸道菌群的一些改變會影響到我們的小腸運動，我們叫小腸的移行復合運動。這個運動會導致臨床常見的腹痛、腹脹跟腹瀉，或者是大便不通暢有關係，這個就是我們常見的 IBS 發病機制。
有些人就會問到，腸道菌群在 IBS 起到這麼重要的一個作用，那到底腸道菌群的分佈在 IBS 患者和健康人中有什麼不同呢？
這個時候我們就想到，是不是有些藥物可以改變菌群的狀況，從而改變臨床的一些症狀？
Pimentel 教授是美國洛杉磯西奈山醫院的一個教授，他曾經有一篇述評就提到，一些抗生素，比如說利福昔明這種抗生素可以調節腸道菌群，可以改善腹瀉型 IBS 的一些臨床症狀。
另外，腸道菌群可以透過改變腸道神經內分泌以及黏膜屏障，或者是腦腸軸來改善 IBS 的一些臨床症狀。
所以，腸道菌群的調節可以使腸易激綜合徵的一些症狀明顯改善，包括他的腹瀉、腹痛、腹脹症狀。
那我們就想知道到底是哪些腸道菌群的具體變化跟 IBS 患者的症狀有關係？
去年（2019 年）Gastroenterology 有篇文章，這篇文章是加拿大麥克馬斯特大學所做的一篇文章。這篇文章就提到，將 IBS 跟正常人相對照研究了以後就發現，IBS 中有一些腸桿菌科跟乳桿菌科是增加的，而糞桿菌屬、雙歧桿菌屬是減少的。
這些具體的門類，我們也知道跟我們的臨床的症狀是有關。比如說腸桿菌科，包括一些我們常見的志賀氏菌、大腸桿菌等等，這些都是臨床常見的一些導致胃腸道炎症的細菌。
所以具體的菌群，它的一個屬的變化跟我們機體的疾病發生也有關係，包括我們剛才說的腸易激綜合徵中這些菌群的變化。
我們知道，不同的疾病，它有不同的一些狀況。IBS 有不同的亞型，這些亞型包括便秘型，有些病人肚子不舒服，還有一些大便拉不出來，叫便秘。還有一些 IBS 是腹瀉型，經常拉肚子，伴有一些肚子不舒服。還有一些病人是經常拉不出大便，或者是拉出來以後接著又腹瀉，我們叫混合型。
不同亞型的腸易激綜合徵，到底是哪些菌跟這些症狀有關係？
波蘭華沙大學的 Zeber-Lubecka 教授曾經做了一個研究，他對照了一些不同亞型患者的腸道菌群，研究發現便秘型的患者厚壁菌門是增多的，腹瀉型跟混合型的患者擬桿菌門是增多的。
今年（2020 年）10 月份，Cell 剛剛有一篇很好的研究，透過縱向的取樣整合了多種組學的方法，揭示了 IBS 患者中，菌群參與 IBS 發病的一些機制。這裡有兩點值得我們關注。
一點就是這些細菌是改變患者體內膽汁酸的成分。我們知道膽汁酸分為初級膽汁酸和次級膽汁酸，那不同亞型的患者，他的膽汁酸成分的改變是不一樣的。比如說有些 IBS 患者是一個便秘型患者，他的短鏈脂肪酸跟初級膽汁酸是減少的，而 IBS 腹瀉型的患者，他的色胺跟他的初級膽汁酸是增多的。
這些菌群代謝物的變化參與了腸道——特別是大腸結腸的液體分泌，導致病人不同的一些症狀，包括他的腹瀉、腹痛、便秘這些症狀。
第二點，透過這個研究，我們也發現 IBS 患者的結腸上皮中的嘌呤代謝有變化。有些 IBS 患者，他的菌群導致嘌呤降解增多，次黃嘌呤減少，所以結腸上皮的嘌呤減少可能參與了病理發生的機制。
所以這個研究也證實了我們臨床的觀察，腸道菌群透過影響肝臟的一些膽汁酸以及嘌呤的代謝能參與 IBS 機制的發生發展。
說到這麼多基礎研究和臨床研究，我們就想到能不能透過把正常人的細菌移植到病人的體內改變他的臨床症狀呢？
這個就是說的糞菌移植 FMT，這是不是我們 IBS 的一個新的臨床治療的方法和策略呢？
這裡有一些 FMT 研究，現在大部分 FMT 研究都是單中心的或者是一些會議報道的。這些研究也提出來，FMT 有可能是治療 IBS 的一個很好的手段。
其中一個研究是我們比利時 Tom Holvoet 教授他們做的一個研究，在去年的 GUT 發表了 FMT 治療合併嚴重腹脹的 IBS 患者的一個臨床研究。
這個研究從病人的腹痛、腹脹、胃腸脹氣三個層面，進行了 12 例患者的一個研究。結果就發現，FMT 治療之前跟治療之後三個月相比，病人的症狀評分明顯是降低了，病人的自我感覺是好轉的。
今年還有一篇文章是非常好的研究，是一個雙盲隨機安慰劑對照的單中心的臨床研究，它是關於 FMT 治療 IBS 的一個研究。
這個研究是挪威的 Johnsen 教授他們做的一個研究。研究一共有 90 例患者，分為三組，一組是進行新鮮糞菌移植，一組是用凍存的菌液來進行治療，還設了個安慰劑組。他們追蹤了一年的時間，看病人的症狀改變跟臨床的一些效果。
我們可以看到這裡有 4 個圖。左邊兩個圖就是提示這個病人在治療之後的一年之內，病人的症狀明顯地改善了，包括他的腹痛、腹脹症狀。右邊兩個圖，這些病人的一些精神心理方面的評分也是明顯改善了。
更有意思的是說，糞菌移植，無論是新鮮糞菌，還是凍存的糞菌，它的效果跟安慰劑相比都是很明顯的。
所以這也提示我們，FMT 無論是新鮮的糞菌，或者是我們把菌液提取出來放在旁邊凍存起來，對臨床的效果都是非常明顯的。
我們自己就在想能不能在臨床做一些病人，能幫助到病人。
這個是我們自己做的一些工作。2014 年 4 月份到 2017 年 9 月份在我們醫院選取了 30 例難治型的 IBS 患者，我們進行了三次左右的糞菌移植。我們經過下消化道，就是經過大腸放了一個 TET 管進行噴灑糞菌，這些糞菌是新鮮糞菌。
我們隨訪了 6 個月進行了評估，評估分為兩部分，一部分是 IBS 本身的症狀的評分，第二部分我們請了心理科的專家進行了一些精神心理方面的評分。
然後我們收集了一些病人，特別是腹瀉型的病人的治療前、治療後的一些糞菌標本，進行菌群分析。
這個是我們研究的一些基線情況，大部分的患者其實都是年輕人為主，男性和女性差不多是一半的一個比例。
這是治療前和治療後，病人評分情況的改變。我們可以看到有兩個圖，左邊這個圖是總體的評分情況，可以看到病人經過糞菌移植以後，所有的評分在前3個月都是明顯的好轉，但是到第 6 個月，好多病人的症狀又復發了。
看右邊這個圖，這個是病人的具體症狀，包括他的一些腹痛、腹脹，他的進食情況、社交能力、自我感覺等等，他的不同能力，在第 1 個月、第 3 個月、第 6 個月進行治療以後的不同時間段跟他治療之前的一個對照。我們可以看到，前 3 個月病人的這些不同症狀改善的非常明顯，到第 6 個月，好多病人又開始復發了。
所以我們這些 IBS 患者治療的近期效果都是挺好，但是在 6 個月以上，好多病人又復發。這時候我們就反思，是不是要進行第二次的移植。
許多病人也會找到我們，他說周醫生，我自己的症狀很好，但是最近又有一些反覆，能不能再做多一次，許多病人是這麼提出一個訴求。
我們有些病人做了第二次了以後，病人再次得到一些療效的增強，病情有緩解。所以這個是對療程的一個改進，重複的治療對有些病人確實是有好處。
另外我們對病人進行了一些 IBS 的量表評分，包括他的胃腸道的量表評分。我們也可以看得到，胃腸道量表的評分也是前 3 個月好轉了很多，到了第 6 個月，有病人是復發了。
這是我們的胃腸道的腹痛、腹脹的量表，它的評分也是如此，相關性也是如此。
更有趣的是，我們進行了一些心理的量表評分，請了心理科的一些專家進行了漢密爾頓的焦慮量表和漢密爾頓抑鬱量表的評分。
我們可以看得到，糞菌移植的近期效果都是很好，到第 6 個月，好多病人的焦慮跟抑鬱又復發了。這讓我們反思到一個很大的問題，就是病人的心理跟他的症狀是密切相關的。
另外，它的治療遠期效果、中遠期效果，確實有待於我們去使用不同的一些手段去輔助它，包括糞菌移植可以做第二次的一個療程，對一些病人可能要用一些藥物的輔助治療來加強，或者心理的一些治療進行輔助治療，這樣才有利於病人的進一步的康復和維持它的療效。
我們進一步分析了一些 IBS 腹瀉型患者的糞菌移植前後的腸道菌群多樣性情況，包括它的夏農指數和辛普森指數。
我們可以看得到，這有三個條形柱，分別是治療前、治療後跟供體的情況。治療後的菌群多樣性明顯是丰度更加高一點，所以也是告訴我們，糞菌移植可以幫助到 IBS 的患者，導致他的菌群多樣性更加好轉。
進一步來說，我們把這些患者的糞菌組分進行了分析，這是我們的一個分支圖。我們很有趣地發現一個菌叫阿克曼菌，對一些 IBS-D 的患者，就是 IBS 腹瀉型的患者，他 FMT 移植前後的菌群的一個組分變化是阿克曼菌屬增多。
荷蘭的 Akkermans 教授首先發現了阿克曼菌屬，這個菌屬開始發現是跟我們的一些代謝有關係，包括體重增加。
在糞菌移植的過程中，我們對 IBS 患者進行移植前後的菌群分析，就發現這個菌屬增多了，也提示我們阿克曼菌屬有可能會對一些腹瀉型的 IBS 起到幫助。
我們醫院已經做了 1000 多個例次糞菌移植，包括不同的疾病，比如一些腸道疾病、代謝疾病。
腸道疾病包括我們剛才說的腸易激綜合徵 IBS，包括一些潰瘍性結腸炎，包括一些克羅恩病，還包括一些抗生素相關性腹瀉。還有一些代謝疾病，包括一些脂肪肝、肥胖。還包括一些精神性疾病，例如帕金森病，我們也進行了一些嘗試。
最後跟各位觀眾簡單小結一下今天所講的一些內容。
我覺得，腸道菌群跟我們臨床的許多疾病相關，特別是難治性的一些腸易激綜合徵，患者的一些臨床症狀和心理狀況跟腸道菌群都有關係。
我們用了一些技術，包括糞菌移植技術改善患者的腸道菌群的狀況跟多樣性的丰度，可以使得病人的症狀進行改善。
另外，許多病人包括我們說的 IBS 患者，他的移植前後的某些菌，比如剛才說的阿克曼菌，它的變化是非常明顯的，對這些菌進一步的研究是非常重要的。
同時，糞菌移植的治療療程跟方法學，其實還需要進一步的最佳化，才能達到更好的效果。剛才說了許多病人近期效果很好，中遠期效果一般，有些病人又復發了。這個時候需要我們最佳化療程，改善臨床一些明顯症狀的復發。
最後介紹一下我們這個團隊。我們這個團隊是非常好的一個團隊，包括我們李永強教授、黃紅麗教授、周有連博士、潘秋華護士長，還有陳慧婷教授。這個團隊在我們臨床做了大量的工作，其實他們這些工作是默默無聞地做的，病人也是一致好評。
今天也非常高興在我們《腸·道》這個平臺，跟大家一起分享腸道微生態、糞菌移植跟腸易激綜合徵這個話題。
謝謝大家。