撰文 | 英成
責編 | 翊竑
提高免疫治療反應率的有效策略之一是多藥聯用（如抗CTLA-4+抗PD-1雞尾酒療法），但該策略亦會增加患者的不良反應。具體來說，聯合免疫治療所導致的不良反應累及諸多器官、發生時間各不相同，且不同種類的免疫治療亦有截然不同的毒性譜
【1】
。最近一項納入161項研究、17197名患者的薈萃分析表明，免疫治療組合相關的不良反應的發生率約為86。8%，而3級及以上不良反應率約35。9%
【2】
。諸多研究從不同角度探索了免疫治療不良反應的生物標誌物，如IL-17
【3】
、CD74
【4】
、轉錄組預測模型
【5】
。探索免疫治療不良反應的有效生物標記物仍是當前腫瘤免疫學領域所面臨的關鍵問題之一，亟需系統深入探索。
近日，來自美國德州大學安德森癌症中心的Jennifer A。 Wargo教授研究組聯合法國Gustave Roussy Cancer Campus的Laurence Zitvogel教授研究組在
Nature Medicine
上發表題為
Gut microbiota signatures are associated with toxicity to combined CTLA-4 and PD-1 blockade
的研究論文，
報道了腸道菌群能夠預測抗CTLA-4+抗PD-1免疫治療的有效率和不良反應，並初步探索了腸道菌群引起消化系統不良反應的潛在機制。
在這項研究中，研究者採集了77名黑色素瘤患者的多種樣本，其中約84%的患者處於晚期，約74%的患者之前未接收系統治療。在治療過程中，約93。5%的患者發生了不良反應，49%的患者的不良反應處於3級及以上。作者首先對治療前的部分活檢腫瘤組織進行全外顯子測序，並發現黑色素瘤的常見驅動突變、IFN-γ、腫瘤新生抗原負荷並不能很好地區分對免疫治療的反應好壞，組織微環境的CD8+ T細胞數量、T細胞免疫組庫（repertoire）等與療效反應的關聯性亦無統計學意義。因此，作者利用16S rRNA測序對腸道微生物進行高通量捕獲，發現糞便擬桿菌（Bacteroides stercoris）、狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）和馬西里福涅拉氏菌（Fournierella massiliensis）等與聯合免疫治療療效有關，進一步利用鳥槍法宏基因組測序（whole metagenomic shotgun sequencing）進行了驗證，並在小鼠模型中發現了一部分重疊的菌群能夠預測療效。
進一步，研究者利用小鼠模型發現，腸道微生物組可透過 IL-1β 介導免疫治療相關的腸道毒性。在患者的基線腸道微生物組樣本中，研究者發現腸道擬桿菌（Bacteroides intestinalis）和巴氏桿菌（Intestinibacter bartlettii）能夠顯著區分3級及以上不良反應的發生。為了明確特定腸道微生物和消化系統不良反應的因果關係，作者在接收聯合免疫治療的黑色素瘤小鼠模型中特異移植了腸道擬桿菌（Bacteroides intestinalis），發現迴腸部的IL1b顯著更高，且迴腸損傷顯著增加。
綜上，作者於治療前、治療中、治療後等多時間點採集樣本，系統整合腸道微生物組測序、迴圈免疫細胞樣本TCR測序、組織樣本基因組測序等高通量多組學資料，揭示了聯合免疫治療不良反應的生物標記物，並證實其具有一定的轉化潛力。
研究流程圖
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01406-6
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