撰文：福建醫科大學 YANG

專家稽核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授

談及癌症，人人都十分惶恐，全球範圍內癌症發病率與死亡率不斷攀升，據統計

［1］

，2020 年全球癌症發病率為 247。5/10 萬，死亡率為 127。8/10 萬。目前，對於癌症防治的治療手段以外科手術，放化療，靶向治療及免疫治療等，然而仍有相當比例的患者無法得到有效治療。近年來，基於細胞的療法給癌症治療帶來了變革。

近日《Biomedicines》雜誌發表的綜述

［2］

，詳細介紹了嵌合抗原受體細胞療法（包括CAR-T，CAR-NK）在癌症治療領域的研究進展及其在不同腫瘤中的應用；間充質幹細胞（MSCs）作為腫瘤治療載體的獨特能力以及增強CAR免疫細胞活性的可能性。幫助大家瞭解不同型別細胞在癌症治療領域的發展。

細胞療法，也被稱為過繼細胞療法，是近年來癌症治療領域的一大研究熱點。其中最備受關注的便是CAR-T及CAR-NK細胞，該療法首先採集患者/健康供體的T/NK細胞，在體外對其進行改造，使其帶上能特異性瞄準腫瘤細胞表面抗原的受體，相當於給細胞裝上了一個GPS，然後將這些改造後的細胞重新輸注給患者，使其能夠更加精準的狙擊腫瘤細胞。

雖然CAR-T及CAR-NK細胞研究取得巨大進展，尤其在血液系統惡性腫瘤治療中，但在實體腫瘤中由於毒性、脫靶、穩定性有限等挑戰還有待解決。

為了解決上述問題，研究人員引入了間充質幹細胞（MSCs）作為生物載體，藉助其向腫瘤組織的歸巢效應，可以增強CAR-細胞的靶向性及活性。

CAR-細胞臨床研究進展

CAR-T細胞療法大家相必都很熟悉了，約有1000項相關臨床試驗正在開展中，也有多款產品獲批上市。目前，CAR-T細胞療法的關注點旨在解決相關副作用，包括細胞因子釋放綜合徵（CRS），免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS），和腫瘤靶外毒性等。

近年來，CAR-NK細胞的出現被認為有望解決上述難題，目前全球已開展29項CAR-NK細胞治療研究。

相較於CAR-T細胞，CAR-NK細胞不受Tregs細胞的抑制，當CAR-NK細胞被啟用時，它們可以在事先無腫瘤抗原刺激的情況下進行細胞毒活動；它的另一個優勢是不會刺激移植物抗宿主病（GVHD），有望實現同種異體應用；此外，CAR-NK細胞也不會引起CRS等副作用。

對於CAR-T細胞，一項1期臨床試驗

［3］

對23例癌症患者（包括14例肝細胞癌，7例胰腺癌，2例結直腸癌）進行CAR-T細胞療法。結果顯示，

接受治療後，3例患者部分緩解，14例病情穩定。21名患者沒有出現可檢測到的新病灶，此外，活檢組織顯示錶達特定抗原的癌細胞被消除了。

圖為患者治療前後影像學變化 圖片來自文獻［3］

對於CAR-NK細胞，一項研究

［4］

對3名轉移性結直腸癌癌患者進行CAR-NK細胞治療，有兩名患者接受了低劑量的CAR-NK細胞腹腔內輸注，腹水減少，腹水標本中的腫瘤細胞數量減少，第三例肝轉移瘤患者接受了超聲引導下經皮注射，腫瘤迅速消退。

圖為患者治療前後腹水量變化 圖片來自文獻［4］

MSCs：解決CAR-細胞不足的好幫手

儘管CAR-T及CAR-NK細胞取得了矚目的成果，但是其不足也是存在的，其中最有待解決的便是細胞的耗竭及治療實體腫瘤療效差，這導致需要探索其他新手段提高其療效。

近年來，間充質幹細胞（MSCs）逐漸被用來與CAR-細胞協同使用，以解決CAR-細胞不足的問題。

MSCs可分泌多種趨化因子和細胞因子，能夠啟動急性免疫反應，從而維持CAR-T細胞的活動；此外，MSCs可以作為載體向腫瘤組織輸送生物活性蛋白（支援性細胞因子）和轉基因免疫調節劑等，這會導致腫瘤床從最初的抑制狀態轉移到免疫刺激環境，從而支援CAR-T細胞活性和提高其抗腫瘤侵襲性。

目前關於MSCs提高CAR-細胞療效的相關臨床研究還未開展，但已經有相當一部分動物實驗已經表明其的巨大潛力。例如在結直腸癌中

［5］

，MSCs被設計為可在腫瘤內釋放細胞因子IL-7和IL-12，IL-7可促進T細胞內穩態擴張，維持T細胞的記憶細胞功能。IL-12可以誘導保護性的Th1反應，防止T細胞的Th2極化，以及啟用先天免疫反應以消除CAR-T細胞無法清除的癌細胞。

小結與展望

隨著CAR-細胞的不斷研究，目前可透過確定最佳的腫瘤相關抗原，可以最大限度地發揮CAR-細胞的潛力。然而，其既有優勢，也有侷限性，如細胞靶向性低、永續性差及免疫抑制環境等。上述問題有望透過應用MSCs來克服，MSCs從提供多種抗腫瘤藥物（包括溶瘤病毒和腫瘤特異性前體藥物）到引入免疫調節蛋白（如趨化因子和白介素類），MSC的各種潛力不僅增強了CAR相關免疫治療的療效，而且為實體腫瘤治療提供了一個充滿希望的未來。未來，隨著CAR-細胞和MSCs的聯合應用，有望為實體腫瘤患者提供多一種治療希望！

參考文獻：

［1］ International Agency for Research on Cancer。 Global cancer observatory：cancer today ［EB/OL］。 ［2022 -06 -22］。 https：//gco。iarc。fr/today/online-analysis-table

［2］ Chan LY， Dass SA， Tye GJ， Imran SAM， Wan Kamarul Zaman WS， Nordin F。 CAR-T Cells/-NK Cells in Cancer Immunotherapy and the Potential of MSC to Enhance Its Efficacy： A Review。 Biomedicines。 2022；10（4）：804。 Published 2022 Mar 30。 doi：10。3390/biomedicines10040804

［3］ Wang Y， Chen M， Wu Z， et al。 CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies： A phase I trial。 Oncoimmunology。 2018；7（7）：e1440169。 Published 2018 May 7。 doi：10。1080/2162402X。2018。1440169

［4］ Xiao L， Cen D， Gan H， et al。 Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients。 Mol Ther。 2019；27（6）：1114-1125。 doi：10。1016/j。ymthe。2019。03。011

［5］ Hombach AA， Geumann U， Günther C， Hermann FG， Abken H。 IL7-IL12 Engineered Mesenchymal Stem Cells （MSCs） Improve A CAR T Cell Attack Against Colorectal Cancer Cells。 Cells。 2020；9（4）：873。 Published 2020 Apr 3。 doi：10。3390/cells9040873