嘉靖是一個刻薄狠毒的皇帝，殺大臣殺言官，虐待張太后要滅族張家，他迷通道教，曾選幾百個處女入宮提煉經血煉丹，打死了二百多個宮女，還奴役宮女們冬天晨起採摘露水，導致數百個宮女勞累病倒。宮女們忍無可忍決定弒君，差點將他勒死，史稱“壬寅宮變”，這是歷史上絕無僅有的宮女革命，嘉靖也因此成為歷史上的一個笑談。而他的後宮也是時刻瀰漫著緊張的氣氛，他好幾個后妃都在他的摧殘之下不得善終。
陳皇后因流產被辱罵逼死
他的原配陳皇后是大名人，她家世代以科舉為業，叔高祖陳英是洪武年間進士，官至監察御史，伯曾祖陳孜是永樂年間進士，官至苑馬寺丞，祖父陳志是成化年間進士，官至崞縣縣令，堂叔陳萬春和堂兄陳奇策都是嘉靖年間進士。陳皇后出自書香世家，從小受到父輩的雅樂文學薰陶，所以她知書達理，舉手投足間都有股書卷氣。嘉靖元年，嘉靖的伯母張太后為嘉靖挑選後妃，因為欽天監官員奏報“大名有佳氣”，於是來自大名的陳皇后被立為中宮。
陳皇后各方面都很優秀，嘉靖即使刻薄和她相處還算融洽，將她父親陳萬言擢升為泰和伯，母親冀氏為伯爵夫人，賞賜良田一千多頃，並派出一萬多名五軍官兵為陳萬言建造豪宅，花費數十萬兩，房屋高廣逾制，窮極壯麗，陳家一時風光無比。嘉靖七年初，陳皇后懷孕了，這將是嘉靖的第一位孩子，她期待孩子的降生，好好做一回母親。但是不久，在一次宮廷宴會上，嘉靖行為浮誇公然和張順妃調情，陳皇后有孕在身脾氣可能不大好，表現出了不愉快的神色。嘉靖大怒，令陳皇后給他進酒，連續進了三次他都不喝，還把酒杯給砸了，並強迫懷孕的陳皇后下跪，然後摟著張順妃去別殿談情說愛，直到半夜才想起陳皇后還跪著，這才讓她回去。
陳皇后最終因為罰跪半天身體被嚴重摧殘而導致流產，之後一直疾病纏身臥病在床，而嘉靖因為陳皇后保不住孩子而勃然大怒，一定要搞死她，罵她因為嫉妒才會失去孩子，沒有德行才會生病，宣佈要廢后，後來被大臣阻止，又要把她趕出坤寧宮，提前給她辦喪事，還拒絕她的母親進宮見她最後一面。陳皇后雖然時日無多，但知識分子骨子裡的矜持和驕傲沒有丟失，她不吃藥以求速死，用生命來反抗嘉靖的暴行。有網文寫陳皇后是被嘉靖一腳踹死的，但這個沒有任何根據。
陳皇后去世後，嘉靖不僅認為她不配用美諡，給她定惡諡悼靈，還大殺她的喪儀，只為她服喪九天（前面的皇帝朱棣為徐皇后服喪一年），不准她停靈坤寧宮和任何靠近他的地方，將她的陵墓降為妃子規格，陳皇后還沒有下葬，在喪期就迅速立張順妃為新皇后。陳皇后的悲劇並沒有隨著她的死亡而結束，她的弟弟陳紹祖和她關係非常好，不久後哀傷她而死，母親冀氏因為短時間內連喪一子一女，經受不了打擊也隨之而去了，陳氏家族也因此極速衰敗。
但是四條人命都沒有讓刻薄寡恩的嘉靖皇帝心理平衡或有任何反省，他自己行為失禮，處置失當導致陳皇后流產，但他卻把所有責任都推給陳皇后，認為陳皇后沒用，跪了半天就流產了，是陳皇后對不起他。
張皇后因幫太后說情，羞辱被廢慘死
嘉靖第二位皇后是張皇后，她的名字叫張七姐，是來自河南的村姑，她的綜合素質肯定是不能和陳皇后相比的。但是陳皇后是嘉靖討厭的張太后所選，張七姐是嘉靖所愛的母親蔣太后所選，所以嘉靖格外看得起張七姐，又因為她對蔣太后克敬孝道，這讓嘉靖很滿意，陳皇后屍骨未寒被立為皇后。嘉靖九年，蔣太后編寫書籍《女訓》後，張七姐每天都帶領妃嬪們去聽課，給蔣太后捧場，蔣太后覺得很有面子。同年，嘉靖又折騰古禮親蠶禮，讓張七姐率領妃嬪親蠶長臉。
嘉靖的閻貴妃生育了皇子，張七姐卻一直沒有懷孕，她表現出了不豫之色，當即被嘉靖拉入黑名單，不久皇子夭折，嘉靖大怒認為是被張七姐詛咒死的。當時宮中的太后是明孝宗之妻張太后，也是嘉靖皇帝的伯母，因為她年紀比嘉靖生母蔣太后大，卻比蔣太后晚死，所以嘉靖認為母親是被張太后詛咒死的。後來張太后的兩個弟弟犯法，嘉靖就把他們抓起來，讓首輔大臣給他們定意圖謀反篡位之罪，要滅張氏全族，最後被首輔以理爭執保了下來。張太后託張七姐在嘉靖面前說好話，給她弟弟一條活路，張七姐也是同情張太后，晚上宴會的時候就把事情給辦了，卻不知她早已入嘉靖的黑名單了。果不其然，嘉靖直接把她衣服扒光痛打一頓，幽禁冷宮，第二天宣佈廢后，大罵她不順不敬不遜。兩年後，張七姐慘死在冷宮。
方皇后是不是被嘉靖放火燒死的？
嘉靖第三位皇后是方皇后，她是應天江寧人，嘉靖九年被選入宮，第二年冊封為九嬪之首德嬪，繼後張七姐被廢十天，嘉靖就迅速立她為皇后作為對張七姐的報復。嘉靖一開始並沒有把方皇后當回事，也沒有對她家族另眼相看，她的父親方銳初封只是從五品鎮撫，後來升為正五品正千戶。方皇后被立為皇后之後，她爹才被提拔為正二品都指揮使，她做了四年皇后，也沒有為母親孫氏爭取到夫人的誥命，但是她毫無怨言，任勞任怨服侍嘉靖和蔣太后，禮儀工作又做的非常出色，嘉靖硬是考察到第七年才給她父親封了安平伯。而嘉靖的原配陳皇后，做了一年皇后，父母就被封為伯爵和伯爵夫人。
方皇后在嘉靖二十一年的“壬寅宮變”中單槍匹馬跑去乾清宮救下了嘉靖，還被宮女打了一拳，嘉靖雖然很感激她的救命之恩，但是對方皇后家族還是毫不抬舉，方皇后父親請求嘉靖撥給二千頃土地，嘉靖只賞賜二十頃，歲入六十兩銀子。方皇后去世於嘉靖二十六年，因為感念她的救命之恩，加上其他兩個皇后都被廢棄，所以嘉靖想讓方皇后以原配的規格和他合葬，但是她的葬禮規格，嘉靖雖然號稱“視昔加優”，但是不僅遠遠不如明成祖的徐皇后，甚至只和獲罪慘死、葬禮被至殺再殺的陳皇后同等規格。嘉靖為陳皇后服喪九天，禁屠宰十六天，而方皇后去世，嘉靖為她服喪十天，禁屠宰只有七天。
野史中有說方皇后是被火燒死的，嘉靖為了給死在壬寅宮變的愛妃曹端妃報仇而故意不救她。但根據資料記載，下旨以殘忍的手段處死無辜曹端妃的正是嘉靖本人。明朝對后妃外戚防範之嚴超過之前的朝代，方皇后是出於民間的皇后，她沒有那個膽量考驗嘉靖的底線假傳聖旨殺害妃嬪，也沒有那個權力能指揮動皇帝的親信團隊：刑部和錦衣衛。在這之後，嘉靖釋出了昭告天下的聖旨，對曹端妃的稱呼就是“逆御氏”“逆犯”，顯然他認為曹端妃死的沒錯。嘉靖後來和閣臣徐階說：“壬寅宮變中有冤枉而死的變成了厲鬼。”說明嘉靖知道他處死的人中有無辜的，他是秉著寧可錯殺一千，不可放過一個的原則，就算是為他生育了兩個女兒、陪伴他多年的曹端妃也不例外，可見此人心性之薄涼。
而在方皇后去世的前十三天，西苑的道教宮觀大高玄殿起火，但距離方皇后居住的宮殿距離很遠，大高玄殿的火燒不到方皇后的宮殿。當時嘉靖不在大高玄殿，所以方皇后一個人半夜跑去大高玄殿的可能性也是零。
《明實錄世宗實錄》（二十六年）十一月壬午，詔釋御史楊爵出獄。爵前後繫獄凡七年，人無敢為言者。是夜，宮中火，傳詔急赦爵。……乙未，皇后方氏崩。上即日發喪，諭禮部曰：……其以元后禮葬之。《明史·楊爵傳》二十六年十一月，大高玄殿災，帝禱於露臺。火光中若有呼三人忠臣者，遂傳詔急釋之。這兩件事情恰好發生在同一年同一時間內，很容易讓人覺得或許有所關聯，而且大多人不願意相信嘉靖會虐殺曹端妃，寧願相信是方皇后妒忌趁機除情敵，因而將方皇后之死加工為因果報應。
嘉靖對后妃之嚴厲寡情也是史上少有，服侍嘉靖能夠體會伴君如伴虎的不容易，后妃得寵雖然能夠迅速給家裡帶來富貴，但一旦失勢，不但身死名裂，家族也會馬上衰落不振，就如陳皇后叔叔墓誌銘中哀嘆：求十年間一家之中榮悴開落變態無常，恍然真如一夢！