愛比較可能是人的一種天性，凡事總想分出個高低。正如看完電影《海王》，影視圈一眾影迷對“海王得到真正的三叉戟之後，實力能強過超人嗎”討論得熱火朝天，近年來腦血管病領域圍繞著兩款溶栓藥的討論同樣熱烈，“能替代嗎？”“會超越嗎？”……
對急性缺血性卒中（AIS）患者而言，何時就醫，何處就醫，何種治療，何時開始……等等，每個選擇環環相扣，決定著患者的預後——
或臨床痊癒、或不同程度的功能損失、甚或死亡
……
說到AIS患者的靜脈溶栓治療，無論如何都不能不提及阿替普酶（rt-PA），自1995年NINDS試驗發表， rt-PA對AIS的療效和安全性得到證實，次年FDA獲批……。20多年來關於溶栓治療適應人群、時間窗、以及新的藥物選擇的探索一直在進行，
但直到今天，國內外權威指南仍然一致推薦rt-PA作為AIS溶栓的金標準。
在新的藥物方面，替奈普酶（TNK）經過生物工程修飾改造，在藥代上更具潛在優勢屬性， 也被寄予厚望。
圖1 rt-PA
圖2 TNK
圖3
就結構而言，TNK和rt-PA兩者高度相似（圖1、圖2），溶栓機制完全相同（圖3）
1。TNK是rt-PA生物工程改造三個位點的變異體。
第一個是103位點
，天冬醯胺取代蘇氨酸，帶來了藥物作用半衰期的時間延長，
團注即可
，但如果患者在治療過程中病情發生變化或出現新的問題，則無法像rt-PA那樣可以隨時停止給藥。
第二個是117位點
，谷氨醯胺取代天冬醯胺，從機制角度，TNK纖維蛋白的特異性提高，相比rt-PA的臨床安全性，則仍需更多循證證據。
第三個是296-299位點
，4個丙氨酸分別取代賴氨酸、組氨酸和2個精氨酸，從機制的角度可以看出，TNK抗PAI-1的能力增強，但是臨床的有效性，同樣還需更多臨床資料來證實。
需要指出的是，
國內TNK並非原研TNK的生物類似物，國內TNK不能引用原研TNK的臨床資料證實其安全性和有效性。
接下來，我們看看原研TNK和國內TNK臨床研究中有效性和安全性資料如何？
在眾多原研TNK對比 rt-PA的臨床研究中，原研TNK顯示不劣於後者的再通和臨床獲益，且未增加出血風險。
其中，AcT研究是首個證明原研TNK非劣於rt-PA的III期臨床試驗。
AcT研究2是一項Ⅲ期、多中心、前瞻性、隨機、平行、開放標籤、盲法評估結局（PROBE）的非劣效臨床研究，納入發病4。5小時內符合靜脈溶栓適應症的AIS患者，1：1隨機接受0。25 mg/kg 原研TNK或0。9 mg/kg rt-PA，單側非劣效界值為5%。
研究的主要終點為90天mRS 0-1，主要安全終點包括90天死亡率，24小時內症狀性顱內出血等。
2019年12月-2022年1月，共有1600名患者進行了隨機化，最終1577人進入意向性分析（ITT），其中rt-PA組771人，原研TNK組806人，兩組人口學資料沒有顯著差別。
結果顯示，
ITT人群中，原研TNK相比rt-PA達到主要終點（90天mRS 0-1分）的比例為36.9% vs. 34.8%（風險差異2.1%，95%CI：-2.6 to 6.9），非劣效性分析的95% CI下界為-2.6，達到設定的閾值（圖4）。
圖4
安全性終點方面，兩組在90天死亡率（15.3% vs. 15.4%），24 h症狀性顱內出血（3.4% vs. 3.2%），PH2型出血（2.6% vs. 2.4%）等方面均無顯著差異（圖5）。
圖5
簡單來說，原研TNK的療效和安全性與rt-PA相似。
基於原研TNK相關研究，國內外指南也予以TNK在部分患者人群中一定級別的推薦（圖6）。
圖6
雖然目前原研TNK尚未在中國上市，但國內目前獲批心梗上市的國內TNK也在開展腦梗相關研究，
不久前在第十四屆國際卒中大會（WSC 2022）上公佈了其AIS三期臨床研究TRACE II的初步結果。
TRACE II是一項評價國內TNK（0。25mg/kg）對比標準劑量rt-PA（0。9mg/kg）治療急性缺血性卒中（發病<4。5h）的有效性和安全性的多中心、前瞻性、隨機、開放性、終點盲法、陽性藥平行對照、非劣效的Ⅲ期臨床研究。
該項研究共入組1430例受試者，
結果顯示國內TNK在主要療效終點90天mRS評分0-1分的受試者比例為62.7%（421/671例；95%CI：58.96，66.41），非劣於rt-PA組 59.2%（380/642例；95%CI：55.28，63.02）（圖7）。
圖7
在安全終點上，兩組無顯著差異。
但國內TNK在36小時內的症狀性顱內出血（2.1% vs. 1.8%），死亡率（6.5% vs. 5.0%），PH2型出血（1.4% vs. 0.4%）等數值方面顯示高於rt-PA（圖8）
。
圖8
換言之，國內TNK療效非劣於rt-PA，安全性也無統計差異，
但在36小時內的症狀性顱內出血，死亡率，PH2型出血的數值上高於rt-PA。
目前國內TNK尚無和原研TNK的任何對比研究，因此它並非是原研TNK的生物類似物，也不能引用原研TNK的相關安全性和有效性資料。
臨床醫生對於新的藥物使用往往充滿期待，然而事實上，在急性缺血性卒中領域，全球範圍內TNK均未得到獲批。那麼在當前的政策背景下：
國內TNK能否超說明書進行臨床使用？超說明書使用需要滿足哪些條件？
今年3月，我國新《醫師法》正式公佈施行，對用藥原則提出具體指導規範，
超適應症用藥需同時滿足四項原則，缺一不可（圖9）。
就目前研究證據及指南建議，相較rt-PA，新的溶栓藥物的應用背景並不屬於“尚無有效或更好治療手段”，國內TNK仍然需要更多臨床研究充實其循證醫學證據。因此，國內TNK並不符合超適應症用藥的條件。
圖9
眾所周知，臨床醫生每天都要在各種不同成本效益的治療方案中作出最為科學合理的選擇，及時瞭解各種繁雜的資訊至關重要。回到新的溶栓藥物TNK，
從證據級別來看，仍然需要更多臨床研究探索驗證其療效和安全性。有如超人依然是超人，擁有三叉戟的海王想要強過超人，有待進一步成長。
總之，
目前而言，發病4.5h內的AIS患者，接受靜脈rt-PA溶栓治療仍是“金標準”。
期待未來有更多臨床研究充實新的藥物的適用範圍、安全性和有效性，為臨床帶來更多有效安全的治療藥物！
參考文獻
［1］ 孫旭紅，吳菁。TNK治療急性缺血性腦卒中［J］。中國臨床神經科學，2019，27（06）：676-686+699。
［2］ Menon BK， Buck BH， Singh N， et al。 Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada （AcT）： a pragmatic， multicentre， open-label， registry-linked， randomised， controlled， non-inferiority trial。 Lancet。 2022；400（10347）：161-169。
排版/編輯：宋箐
稽核：許奉彥