蕭何，是沛縣豐邑人，因為他通曉法律，沒有人比得過他。也因為能寫文書而沒有瑕疵而成為沛主吏掾。漢高祖劉邦還是平民的時候，蕭何曾多次憑著官吏的職權保護劉邦，等到劉邦當上了亭長以後，又常常幫助他。劉邦以官吏的身份到咸陽服役，小吏們都出三百錢為劉邦送行，只有蕭何出了五百錢。秦朝的御史到泗水郡，督察郡的工作時，蕭何就跟著他的屬官去辦事，總是把事情辦得有條有理、清清楚楚。於是秦朝御史就讓蕭何擔任了泗水郡卒史的工作，而蕭何又在公務考核中名列第一。秦朝的御史就打算入朝進言徵調蕭何，蕭何一再辭謝，才沒有被調走。
等到劉邦做了沛公以後，蕭何就常常做為他的助手督辦公務。當沛公進了咸陽，劉邦手下的將領們都爭先奔向府庫，分取金銀財寶，唯獨蕭何首先進入宮室，收取秦朝丞相及御史掌管的法律條文、地理圖冊、戶籍檔案等文獻資料，並將它們珍藏起來。這些詳盡的資料，對劉邦後來的統一天下，起到了很大的助力作用。劉邦之所以能夠詳盡地瞭解天下的險關要塞，家庭、人口的多少，各個地方的強弱，民眾的疾苦等，就是因為蕭何，完好地得到了秦朝的文獻檔案的緣故。等沛公做了漢王，就任命蕭何做了丞相。
韓信曾多次跟蕭何談話，蕭何認為他是位奇才。到達南鄭，各路將領在半路上逃跑的有幾十人。韓信揣測蕭何等人已多次向劉邦推薦自己，但是劉邦不肯任用，只能選擇離開了。蕭何聽說韓信逃跑了，根本來不及報告劉邦，就親自去追趕他。有人報告劉邦說，“丞相蕭何逃跑了。”劉邦大怒，如同失去了左右手般難過。過了一兩天，蕭何來拜見漢王，漢王又是惱怒又是高興。罵蕭何道：“你為什麼要逃跑呢？”蕭何說“我不可能逃跑，我只是去追趕逃跑的人。”劉邦說”誰值得你去追呢？”蕭何回答說“是韓信。”
劉邦又罵道“各路將領逃跑了幾十個人，也沒見你去追一個回來。卻肯花時間去追韓信，你這是是騙人的吧？”蕭何說“那些將領容易得到。至於像韓信這樣的傑出人物，普天之下找不出第二個人來。大王如果只想在漢中稱王，自然用不著韓信幫忙。如果一定要爭奪天下，除了韓信就再沒有可以和您計議大事的人了。但看大王怎麼決策了。於是劉邦就任命韓信為大將軍。
劉邦領兵東進，去平定三秦，蕭何就以丞相的身分留守治理巴蜀，安撫民眾，釋出政令，供給軍隊糧草。劉邦與各路諸侯攻打楚軍，蕭何守衛關中，侍奉太子，治理櫟陽。制定法令、規章，建立宗廟、社稷、宮室、縣邑，蕭何總是稟報劉邦，得到劉邦同意，准許施行這些政事。如果來不及稟報劉邦，有些事就酌情處理，等劉邦回來再向他彙報。劉邦多次棄軍敗逃而去，蕭何常常徵發關中士卒，補充軍隊的缺額。劉邦因此專門委任蕭何處理關中政事。
劉邦多次派遣使者慰勞丞相蕭何。有個叫鮑生的人對蕭何說“漢王在前線風餐露宿，卻多次派使者來慰勞您，這是有懷疑您的心意。為您著想，不如派遣您的子孫兄弟中能打仗的人都到軍營中效力，漢王必定更加信任您。”於是蕭何聽從了他的謀劃，劉邦非常高興。又過了幾年，劉邦已經消滅了項羽，平定了天下，於是開始論功行賞，列侯都已經受到封賞，待到向漢高祖進言評定位次時，群臣都說：“平陽侯曹參身受七十處創傷，攻城奪地，功勞最多，應該排在第一位。”高祖已經委屈了功臣們，較多地賞封了蕭何，到評定位次時就沒有再反駁大家，但心裡還是想把蕭何排在第一位。
關內侯鄂千秋進言說“各位大臣的主張是不對的。曹參雖然有轉戰各處、奪取地盤的功勞，但這些事情，很多將領都做過。大王與楚軍相持五年，常常失掉軍隊，士卒逃散，隻身逃走有好幾次了。然而蕭何常從關中派遣軍隊補充前線，這些都不是大王下令讓他做的。數萬士卒開赴前線時正值大王最危急的時刻，這種情況已有多次了。漢軍與楚軍在滎陽對壘數年，軍中沒有現存的口糧，蕭何從關中用車船運來糧食，軍糧供應從不匱乏。陛下雖然多次失掉崤山以東的地區，但蕭何一直保全關中等待著陛下，這是萬世不朽的功勳啊！所以必須是蕭何排第一位，曹參居次。”漢高祖說“好。”於是便確定蕭何為漢代第一功臣，特恩許他帶劍穿鞋上殿，上朝時可以不按禮儀小步快走。
漢高祖說“我聽說推薦賢才要受上等的獎賞。”於是根據鄂君原來受封的關內侯食邑，加封為安平侯。當天，蕭何父子兄弟十多人都封有食邑。後又加封蕭何兩千戶，這是因為高祖過去到咸陽服役時，蕭何多送給自己二百錢的緣故。又過了幾年，陳豨反叛，漢高祖親自率軍到了邯鄲。平叛尚未結束，淮陰侯韓信又在關中謀反，呂后採用蕭何的計策，殺了韓信。漢高祖已經聽說韓信被殺，就派遣使者拜丞相蕭何為相國，加封五千戶，並令五百名士卒、一名都尉做相國的衛隊。為此許多人都來祝賀，唯獨召平表示哀悼。
召平原是秦朝的東陵侯。秦朝滅亡後，他淪為平民。召平對相國蕭何說“禍患從此開始了。皇上風吹日曬地統軍在外，而您自由自在的留守在朝中，不用遭受戰事之險，反而增加您的封邑並設定衛隊，這是因為目前淮陰侯韓信剛剛在京城謀反，皇上對您的內心有所懷疑。他設定衛隊來保護您，並非是以此來顯示對您的寵信。如果您想避免禍患，希望您能辭讓封賞不受，把家產、資財全都捐助軍隊，那麼皇上心裡就會高興。”蕭何聽從了他的建議，皇上果然非常欣賞。
蕭何一向跟曹參不合，等到蕭何病重時，孝惠帝親自去探視蕭何的病情，趁便問道：“您如果故去了，誰可以接替您呢？”蕭何回答說：“您應該已經有人選了吧！”孝惠帝說：“你覺得曹參怎麼樣？”蕭何叩頭說：“陛下已經得到合適的人選了，我死也沒有遺憾了！”
蕭何購置田地住宅必定處在貧苦偏僻的地方，建造家園不修築有矮牆的房舍。他說：“我的後代賢能，就學習我的儉樸；後代不賢能，可以不被有權勢的人家所奪取。”
蕭何去世以後，諡號為文終侯。蕭何謹守自己的職責，根據民眾痛恨秦朝苛法這一情況，順應歷史潮流，給他們除舊更新。韓信、黥布等都已被誅滅，而蕭何的功勳更顯得燦爛。他的地位為群臣之冠。所以稱他為漢朝第一賢相實在是實至名歸的。