在明朝面臨嚴峻的政治社會危機的同期，東北方的滿族勢力逐漸崛起，與明朝爭鬥不休。天啟年間，陝北地區又爆發了大規模的農民起義並愈演愈烈，形成了以李自成、張獻宗為首的兩支較大的勢力。最終，在內憂外患的情況下，1644年，李自成率義軍攻破北京，崇禎皇帝自縊，明朝滅亡。一部分明朝殘餘勢力在南方相繼建立了數個南明政權，但最終都相繼滅亡。
努爾哈赤
後金的崛起。萬曆十一年（1583），明朝建州衛首領努爾哈赤，以復祖父仇的名義攻打尼堪外蘭，開始了統一女真的征程。在統一建州女真後，努爾哈赤又先後征服了海西女真、東海女真的許多部落，以及赫哲、鄂倫春等族居住的廣大地區，並於萬曆四十四年（1616）在赫圖阿拉（今遼寧省新賓縣老城）稱汗登基，建國號“金”，史稱“後金”，建元“天命”。
隨著自身實力的增強，努爾哈赤的政治野心也日漸膨脹。後金天命三年（1618）四月，努爾哈赤利用女真民族與明朝政權之間的矛盾，以“七大恨”告天，攻打併燒燬了撫順城，開始了同明朝爭奪東北的戰爭。次年三月，努爾哈赤率後金軍隊於薩爾滸擊敗進攻赫圖阿拉的明朝與朝鮮、葉赫的四路聯軍，取得了“薩爾滸大捷”。自此，雙方的軍事形勢出現逆轉，後金由戰略防禦轉為進攻。隨後，努爾哈赤又揮師剪除葉赫部，實現了對女真全部的統一。
天命六年（1621）三月，努爾哈赤借明朝統治集團內部利用遼東戰局爭權奪利、自毀長城之機，發動了遼、沈之戰，連克瀋陽、遼陽等地，並遷都遼陽。次年，又攻克廣寧（今遼寧省北寧市）、義州（今遼寧省義縣）等四十餘座城堡。至此，明朝在關外的戰局已無法收拾。天命十年（1625）三月，努爾哈赤出於戰略考慮，正式遷都瀋陽。
皇太極登基稱帝
天命十一年（1626）八月，努爾哈赤病逝，其子皇太極繼承汗位，改元“天聰”。皇太極即位後，一方面由於征服地域的擴充套件及社會內部矛盾的激化，亟待進行休整；另一方面也鑑於後金在整體實力上尚不具備入關奪取全國政權的能力，而且身後還有蒙古、朝鮮兩股力量的制掣，後顧之憂尚未解決。因此，他一改努爾哈赤強攻硬戰的方針，把“講和與自固”確定為後金與明朝鬥爭的基本策略與方針，使後金與明朝之間的戰爭衝突暫時得以緩衝。在對內部“休養自固”的同時，皇太極又利用征戰與聯姻、結盟相結合的手段，先後綏服了蒙古各部。
天聰十年（1636）四月，皇太極於瀋陽正式登基稱帝，改元“崇德”，改國號為“清”。當年十二月，即發兵征服朝鮮，將朝鮮由明朝之藩屬國變為了自己的藩屬國。至此，清政權的後顧之憂得以解除，社會矛盾也因一系列“休養自固”舉措的實施而緩和，整體實力也有了明顯增長，與明朝的軍事戰爭也隨之展開。
崇德三年（1638）八月，皇太極命多爾袞與嶽託分兵兩路徵明，入關騷擾長達半年之久。崇德五年（1640）之後，清政權又與明朝政府展開了對遼西地區的爭奪，清軍圍困錦州達兩年之久，並於崇德七年（1642）二月於松山擊潰明朝援軍，俘獲明軍統帥洪承疇。三月，堅守錦州的明軍守將祖大壽無奈降清。清軍又乘勢攻克塔山、杏山等地，取得“松錦會戰”的勝利，東北地區已基本為清軍所控制。就在清政權即將展開對全國政權爭奪之際，皇太極於崇德八年（1643）八月病逝，他年幼的兒子福臨被擁立為帝，改元“順治”，由他的叔父多爾袞代行攝政之責。
後金的社會制度。女真族的“部落”是由若干以血緣為紐帶的“氏族”所組成的。在氏族社會末期的狩獵生產與軍事活動中，出現了“牛錄”這一新型的組織形式。隨著女真社會農業生產的發展與社會分化的擴大，氏族制度漸趨解體，但“牛錄”作為一種軍事組織形式卻被保留下來。
八旗制度
隨著建州女真的崛起，努爾哈赤在整頓社會組織的過程中，以“牛錄”作為一種基層社會組織單位建立了“八旗制度”。八旗兵丁“出則備戰，入則務農”，八旗制度也就成為一種“以旗統人，即以旗統兵”的兵民一體、軍政合一的社會組織制度。八旗旗主既是各部之軍事統帥，又是政治首領，皆由努爾哈赤的子、侄擔任，稱為“固山貝勒”。努爾哈赤既是八旗的家長，又是其最高統帥。並於此基礎上形成了具有軍事民主聯合體性質的“八旗共治”的政治體制。“八旗制度”將相對分散的女真各部有效地組織起來，為後金的建國及軍事鬥爭的勝利奠定了基礎。“八旗共治”體制在一定歷史時期內，對後金政局的穩定也起到了不可忽視的積極作用。
皇太極即位後，深感“八旗共治”體制對汗權的制掣，開始著手對八旗的整頓與政權的封建化建設。稱汗伊始，他便透過設立總管旗務等大臣的方式，削弱八旗貝勒的旗權。天聰五年（1631）八月，皇太極仿照明朝的政治體制，設立了吏、戶、禮、兵、刑、工六部，分掌國家行政事務，將國家行政權牢牢地控制在了自己的手中。天聰十年（1636），他又設立“內三院”，職掌記注詔令、文移往來、講解經史等職，並參與國家政策的制定。崇德年間，皇太極又先後設立了主管監察工作的“都察院”及處理對外事務的“理藩院”，與“六部”、“內三院”合稱為“三院八衙門”。這種對國家機構的調整，極大削弱了八旗旗權，使汗權得以進一步強化。國家權力開始逐漸向以“汗”為首的“三院八衙門”傾斜，這也是後金政治體制發展的必然趨勢。
建立於八旗制度基礎上的女真社會，主要由奴隸主、平民、奴僕三大階層組成。貴族、勳臣及額真等八旗將領構成了女真社會中的奴隸主階層，他們擁有大片的田莊、眾多的奴隸與牲畜，在社會中佔據了支配地位。普通八旗兵卒、舊氏族中的一般成員，及一部分歸降部落的民眾等自由民，組成了女真社會中被稱為“諸申”或“伊爾根”的平民階層。他們是貴族的“管下人”，擁有少量的土地、牲畜或奴僕等私有財產，對貴族有著很強的人身依附關係，並承擔為貝勒、額真等當兵納稅等多種差役。處於社會最底層的便是毫無人身自由，被稱為“包衣阿哈”或“阿哈”的奴僕階層。他們主要來源於犯罪或欠債的平民、家生奴隸及戰俘等。除卻一部分於主人家中從事內務勞動外，他們中的大多數都在貴族的“拖克索”（漢意為“農莊”）中從事耕作活動。
皇太極對八旗的整頓
進入遼、沈地區後，努爾哈赤出於加強控制的目的，透過“編丁立莊”的形式將遼南地區的廣大漢族農民“全部編入汗、貝勒的莊中”。雖然在身份上，這些被編入“拖克索”的漢族農戶仍屬於“奴僕”之列，但他們畢竟多少擁有一定相對獨立的經濟生活資料與生產餘額，境遇較“奴僕”有著較大的改善。但即便如此，與漢族地區先進的封建生產關係相比，它還是顯得相對落後，因而也激起了漢族民眾的廣泛反抗。
皇太極即位後，順應歷史發展的趨勢，大力促進後金經濟制度的封建化程序。天聰初年，他便下令禁止再立莊田，將各處剩餘土地收歸國家，分給民戶耕種並向國家繳納賦稅。漢民與女真族“分屯別居”，編入國家民戶之中。天聰五年（1631），皇太極又頒行《離主條例》，為奴僕轉化為國家民戶提供了可能，也極大推動了女真社會由奴隸制經濟向封建經濟的轉化。
明末社會危機的深化，加劇了社會的動盪。民間秘密結社活動再度活躍，各地農民紛紛利用白蓮教等宗教組織進行反抗活動。天啟二年（1622），山東鄆城即爆發了徐鴻儒領導的農民起義。南方各省佃農抗租與奴僕索契的鬥爭也日益激烈。這些人民反抗鬥爭，成為明末農民大起義的前奏。
明末農民起義的烈火首先在陝北點燃。這裡地瘠民貧、賦役苛重，又兼連年旱災，饑荒嚴重，而國家的賦役徵發卻有增無減，再加上官僚腐敗的盛行，最終導致民不聊生。天啟七年（1627）二月，白水縣農民王二率領澄城（今陝西省澄城縣）饑民群起抗糧，殺死知縣，揭開了明末農民大起義的序幕。之後，各地饑民群起響應，很快形成了如火如荼之勢。其中勢力較大的有王嘉胤、高迎祥、王左掛、王大梁等領導的幾支義軍。
李自成被擁戴為“闖王”
起義爆發後，引起了明朝統治者的極大恐慌，先後派遣楊鶴、洪承疇等調軍圍剿。農民軍採取流動作戰的方針，屢次突破重圍進入中原腹地。崇禎八年（1635）正月，農民軍勢如破竹，攻克明朝“龍興”之地———鳳陽，放火燒燬了朱元璋父母的陵寢。之後各部義軍又經河南打回陝西。但在周至（今陝西周至）遭到陝西巡撫孫傳庭的伏擊，農民軍受挫，高迎祥被俘犧牲。李自成被擁戴為“闖王”，繼續戰鬥。
李自成（1606—1645），本名鴻基，陝西米脂人。出身於農民家庭，曾為銀川驛卒。崇禎二年（1629）參加起義，成為高迎祥手下的一員大將，以勇猛有識略而號稱“闖將”。崇禎十年（1637），楊嗣昌被任命為兵部尚書，採取鎮壓與招撫相結合的策略，從四面八方對農民軍進行圍剿。損傷慘重的李自成不得不隱伏於陝西東南的商、雒群山之中。與此同時，另一支義軍首領張獻忠也接受明廷招安，農民軍的鬥爭形勢隨之轉入低潮。崇禎十二年（1639）五月，張獻忠在谷城歷經一段時間的休養後，再度舉義，並突破明軍包圍進入湖北，使起義形勢開始由低谷走向高潮。李自成聞訊後，也很快衝出商、雒山，突入河南，招集流民，接納了宋獻策、牛金星、李巖等一批失意知識分子並吸收其建議，提出了“均田免糧”的口號，受到了農民群眾的熱烈擁護，義軍隊伍愈加壯大。
崇禎十四年（1641）正月，李自成率軍攻破河南重鎮洛陽，不久就佔領了河南全省。崇禎十六年（1643）又揮軍進入湖廣，攻克襄陽。三月，李自成改襄陽為襄京，稱新順王，建立政權。十月，李自成率軍攻破潼關，進佔西安，改西安為長安，稱西京。次年正月初一，宣佈建國號為“大順”，年號“永昌”，更定官制，並進一步完善政權組織，正式開科取士。與此同時，張獻忠也於崇禎十六年（1643）五月，率軍攻下武昌，封官建制，稱大西王。不久，又攻佔長沙，席捲湘贛。次年正月，出於戰略考慮，張獻忠放棄長沙，進軍四川，很快攻克成都。十一月，張獻忠在成都稱帝，建國號為“大西”，年號“大順”，以成都為“西京”，建立了軍政機構。
崇禎自縊身亡
崇禎十七年（1644）二月，李自成率百萬大軍北伐。在攻佔太原後，分兵兩路，直搗北京。三月十九日，農民軍攻克北京，崇禎皇帝在絕望中於萬壽山（今北京景山，又稱煤山）自縊身亡。至此，統治中國達276年之久的明王朝被淹沒於農民起義的滾滾洪潮之中，只剩一部分殘餘勢力在江南等地苟延殘喘。
清軍入關的起因。大順軍攻入北京後，軍事形勢仍然十分複雜。福王朱由崧在一批明朝遺老與殘餘軍事勢力的擁立下於南京稱帝，建年號“弘光”，仍控制著江南半壁江山；在山海關附近，明朝寧遠總兵吳三桂還手握重兵，威脅著北京的安全；而雄踞遼東的滿清政權對中原地區早就虎視眈眈，對身處要衝之地的吳三桂更頻頻進行拉攏、勸降，以期開啟通往關內的通道。
吳三桂降清後引清兵入關
但起義軍將領卻被暫時的勝利衝昏了頭腦，整日忙於對明朝歸降官吏的拷掠追贓，將明朝的大批降官又推回到了自己的對立面，造成了自身的孤立。因而，當身處要衝之地的吳三桂在由“歸李”轉向“降清”後，也就不可避免地導致了大順政權迅速敗亡的厄運。吳三桂降清的訊息傳到北京後，李自成立刻率軍6萬東征吳三桂，雙方于山海關外的一片石展開激戰。由於多爾袞所率清軍的及時趕到並突然參戰，大順軍大敗，倉皇撤退。
1644年4月29日，李自成在武英殿草草舉行了即帝位典禮後，便慌忙撤離了北京。由於受“橫行天下為快”的流寇主義思想的影響，農民軍不重視根據地的建設與鞏固，因而在清軍的緊緊追擊下，全無根據地可守，一潰千里，從山西、陝西、河南節節敗退至湖北。1645年5月初，李自成率部行至湖北通山縣九宮山時，突遭當地地主武裝的襲擊，李自成被害身亡，大順政權覆滅。之後，清朝統治者在對盤踞四川的張獻忠誘降未果後，揮軍入川，1646年12月，張獻忠於四川北部西充縣的鳳凰山下遭清兵襲擊，中箭身亡，大西政權亦隨之消亡。
南明政權的抵抗。清順治元年（1644）十月初一日，在清軍進入北京半年後，清世祖福臨正式遷都北京，開始了對全國政權的爭奪。清順治二年（1645）春，清將多鐸率領清軍南下攻取淮安和泗州，包圍揚州，弘光政權危在旦夕。但其內部卻仍然爭權奪利不止，只有被排擠至揚州的內閣大學士史可法堅決抗戰，卻孤掌難鳴。四月十九日，清軍攻打揚州，史可法率全城軍民誓死抵抗，終因寡不敵眾又缺少援軍而失敗。揚州城陷落，史可法被俘後英勇就義。清軍則大肆報復，血洗揚州，前後十來日所殺害軍民約80萬人，史稱“揚州十日”。五月十六日，清軍佔領南京，南明弘光政權瓦解。
南明殘餘勢力又相繼於紹興、福州擁立魯王朱以海、唐王朱聿鍵建立了魯王政權和唐王政權。但由於兩者在“正統”問題上爭論不休，不能聯手抗清，勢單力薄。在清軍的強大攻勢下，不到一年便先後瓦解。不久，殘明廣西巡撫瞿式耜、湖廣總督何騰蛟又於廣東肇慶擁立桂王朱由榔稱帝，年號“永曆”，建立了南明桂王政權，繼續抗清。桂王政權曾先後和大順與大西政權餘部，合作抗清。但由於內部不和，權力爭鬥嚴重，勢力漸微。到康熙元年（1662），吳三桂俘獲桂王，絞殺於昆明，桂王政權顛覆。
清軍強令漢族民眾剃髮
清軍入關後，向全國發布了薙髮令，採取高壓政策強令漢族民眾剃髮，激起了廣大漢族人民的反抗。江陰爆發了由陳遇明、閻應元領導的反薙髮鬥爭，但最終被清軍攻破城垣，並遭到了清軍的血腥屠殺。嘉定人民也在侯峒曾、黃淳耀的領導下堅決反對薙髮，終因孤立無援而失敗。清軍先後三次大肆報復與血腥屠殺，史稱“嘉定三屠”。同時，為保護滿洲貴族的利益，又圈佔漢人田地為“旗地”，建立田莊，強迫漢人投充為莊丁。並制定“逃人法”，對逃亡莊丁嚴加懲罰。這一系列民族高壓政策，導致了清初國內民族矛盾的日益激化。