公元前210年，秦始皇出遊，小兒子胡亥要跟著一起遊玩，始皇最喜歡小兒子胡亥，就帶著一起去了，一行人浩浩蕩蕩從咸陽出發，一路顛簸，到了平原渡口（德州市平原縣黃河渡口），始皇病了，始皇相信有神仙，渴望長生不老，尋訪神仙，煉取丹藥，忌諱死亡，誰也不敢提死的事兒，但病的越來越重，知道大限將至 ，成不了仙了。命趙高寫詔書給大兒子扶蘇回京都料理喪事，詔書寫好，放在趙高那，沒及時送出。

同年七月，始皇病死在沙丘宮平臺，（現在邢臺市廣宗縣大平臺鄉），丞相李斯覺得皇上死在外面 ，怕他那些兒子們爭奪皇位生出事端，發生兵變，秘不發喪。趙高知道扶蘇繼位，自己沒有好果子吃，與丞相李斯密謀，私自篡改遺詔，逼死扶蘇，立胡亥為帝。趙高是個狠角色，跟胡亥說，我們沙丘奪權，恐怕這些老臣，和你這些哥哥們有所懷疑，哪天知道了，我們必死無疑，必須想個辦法把這些人都消滅掉，於是重新修訂法律，更加嚴苛，有老臣，公子們犯了法，趙高必親自審理，始皇的十二個兒子， 十個女兒，都被斬首示眾，沒收財產。

趙高心思縝密 ，精明，有心機，獨攬大權後，想試探群臣的反應，牽來一頭鹿然後說我想把這匹駿馬送給陛下，胡亥說這明明是頭鹿，怎麼能說是馬呢？趙高就跟殿上的大臣們說，你們快跟陛下說說這到底是馬還是鹿？ 有的大臣迎合胡亥說是一頭鹿，有的害怕趙高就說是一匹馬，趙高暗中記住說是鹿的，找機會給殺了，群臣懼怕趙高，欺上瞞下，一手遮天。有一次胡亥夢到一隻白虎咬死了他的左驂馬，心裡不高興。算卦的說要祭拜水神，胡亥命人投進河裡四匹白馬祭奠水神。胡亥的不詳之夢，還挺準這時反秦大軍以兵臨城下，秦已岌岌可危。

趙高怕胡亥發怒惹來殺身之禍，藉口有病不敢見胡亥，暗中跟他姑爺和弟弟秘謀殺掉胡亥。三人商量好後，以宮中有盜賊為由，衝進宮去先殺了宦官和護衛，歷數胡亥的種種罪過，死到臨頭，胡亥居然問，能給我一個郡讓我稱王嗎？不行就當萬戶侯也行，如果還不行的話，我情願跟妻子兒女去民間做尋常百姓，能說出如此無知幼稚之話，可見胡亥真的沒有帝王之風，不是當君王的料。

趙高殺了胡亥之後本想自己稱帝，過把皇帝癮，摘下玉璽戴在自己身上，準備登基，“左右百官莫從”，朝臣們都無聲的反抗，趙高一看沒有擁護的，光桿司令，這皇上咋當，算了先緩緩，暫時不當了。被迫立子嬰為王。子嬰是誰？存在異議，說是扶蘇的兒子有些牽強，扶蘇不可能有這麼大的兒子，就是有的話趙高胡亥也不會讓他活到這麼大，史記上說“高立二世兄子嬰”，就是說“趙高立二世的（堂）兄子嬰為帝”。這個說法可信度比較高。

子嬰稱王后，趙高讓子嬰去宗廟參拜祖先，子嬰知道趙高利用自己，就跟他兩個兒子商量說，趙高假意立我為王，是惹了眾怒，用的緩兵之計，現在讓我去宗廟參拜，我裝病不去，他必然親自前來然後我們就殺了他。

子嬰說的沒錯，趙高派了幾波人沒請動，果然親自前來 ，一進門埋伏好的宦官把趙高斬於階下， 滅了三族。

做為始皇的臣子趙高是有一定能力的，比如他的書法，秦時官方版本的教材，精通法律。懂心裡學，能揣摩人心裡，沙丘之變能說服李斯，連丞相級別的李斯都敗在他的手下，可惜權利慾膨脹，秦的快速滅亡也要拜他所賜，所有的歷史都混飛湮滅，唯有“指鹿為馬”流傳至今。