導讀
說起噴嚏，春秋換季、花開葉落時節的過敏人士，或是帶著不明病原體的發熱患者最有發言權。而作為一種反射活動，本質上歸屬於神經反射活動，它與神經系統的淵源更是值得追溯。本文就從噴嚏的產生講起，並挖掘一些它與神經科疾病的相互關係。
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噴嚏“溯源”
坊間傳言，“一個噴嚏是有人罵你，兩個噴嚏是有人想你，三個噴嚏是你感冒了”，雖是玩笑話，但在歷史上，噴嚏也似乎總能與“兇吉”搭上關係。
在文學作品方面，早在古希臘時期，Homer在其著作《奧德賽》中描述道，“Penelope在許願時因她兒子Telemachus打了一個噴嚏而十分高興”，“雅典將軍Xenophon發表了一場激動人心的演講，鼓勵他的戰友們追隨他，與波斯人決一死戰，直到一名士兵在強調了他的結論時打了個噴嚏，當時認為打噴嚏是個好兆頭，於是整個軍隊上陣殺敵，但鎩羽而歸”。Xenophon的死被認為是歷史上第一個打噴嚏引起的“凶兆”。
Hippocrates認為，只有在肺部疾病之前或之後打噴嚏才危險，否則，即使是對患有致命性疾病的患者而言，打噴嚏也是有益的；Celsus認為打噴嚏是疾病康復的證據；Aristotle認為，打噴嚏是一種神聖的標誌，因為它起源於肺，肺是身體的主要和最神聖的部分。希臘人和羅馬人把打噴嚏視為身體健康的象徵，並對打噴嚏的人說“願你長壽”等祝福語。
在宗教方面，人們相信信徒需要驅除體內的惡魔，打噴嚏使人的身體容易受到撒旦和惡鬼的侵襲，甚至使人的一部分靈魂“被丟擲體外”。在歐洲瘟疫大流行之後，人們對打噴嚏的看法發生了變化，開始認為打噴嚏是一種非常危險的訊號。14世紀，鼠疫大流行期間（黑死病），教皇Gregory七世宣佈“願上帝保佑你”這句話，作為每個噴嚏後的簡短祈禱以抵禦鼠疫。
但因當時教皇或當權者沒有考慮採取措施來保護公眾免受疾病傳染源——老鼠或跳蚤的侵害，瘟疫使歐洲人口減少了三分之一。這個簡短的禱告過去曾被基督徒用來預防疾病，現在已成為一種常見的日常表達方式，在現代基督教中廣為流傳。在猶太律法和歷史在內的宗教典籍《塔木德》中，如果有人在祈禱時打噴嚏，被認為是一個好兆頭，類似一種上帝在天上對他有所好感的表達。
在中國和日本也有關於打噴嚏的普遍觀念，如果一個人無緣無故地打噴嚏，這意味著其他人在談論他。人們相信，如果他打了一個噴嚏，人們就會說他的好話；如果他打了兩個噴嚏，人們就會說他的壞話。在 Naples，打噴嚏的人認為他被別人記住了。在印度的民間文化中，開始工作前打噴嚏被認為會帶來厄運，因此大家會在工作開始後喝一杯水避免壞運氣。
噴嚏的病理生理學
首先我們來了解一下鼻腔黏膜的結構。鼻腔和鼻旁竇中絕大部分割槽被多層纖毛上皮覆蓋。嗅覺細胞、支援細胞和黏膜下腺樣體位於鼻腔頂部，包括嗅覺區域內側上鼻甲和上鼻中隔區域。鼻黏膜被雙層分泌膜覆蓋，主要由粘膜下腺樣體和杯狀細胞產生，包括纖維移動的低粘度溶膠膜和頂部高粘度凝膠膜，透過粘膜纖毛的作用對呼吸空氣進行生理清潔。
圖1 鼻腔黏膜細胞結構
鼻甲的海綿體組織由靜脈竇組成，而腎上腺素能纖維廣泛分佈在人鼻黏膜的動脈，小動脈和靜脈周圍，因此交感神經可調節靜脈竇迴圈阻力，從而調節呼吸阻力。當膽鹼能神經元興奮，可刺激粘膜下細胞分泌黏液。當三叉神經傳入的C-纖維可透過軸突反射傳出釋放物質P（SP）和降鈣素基因相關肽（CGRP）時，可進一步導致血管擴張、水腫和炎性細胞的募集/遷移，引起噴嚏和瘙癢（圖2），同時促進杯狀細胞分泌粘液。
圖2 神經源性炎性與噴嚏
噴嚏的反射活動
打噴嚏可分為兩個階段，包括第一階段（因化學或物理刺激鼻腔黏膜後引起的鼻腔
敏感
期）和第二階段（神經訊號傳出或呼吸階段）。
圖3 噴嚏反射過程
1. 第一階段
三叉神經的遠端分支多數終止於面部面板，傳遞觸覺、疼痛和溫度覺，少數終止於鼻黏膜上皮，多為小直徑的有髓感覺纖維，分佈於感受器遠端。三叉神經除臉部、口腔黏膜、角膜和結膜外，對鼻腔黏膜的痛覺感覺支配也十分重要。傳遞疼痛的神經纖維主要分兩種：薄髓Aδ纖維——快速感知和適應，只在實際刺激時啟用；無髓C纖維 ——適應慢，訊號傳播遲緩，難以定位和感知，疼痛持續時間長。瘙癢和打噴嚏是由鼻粘膜三叉傳入神經末梢的啟用引起的。
當感受器接受化學刺激、觸覺和機械刺激後產生興奮，傳入神經將刺激訊號透過三叉神經篩前支、後鼻支、眶下支和眼支傳遞到三叉神經節。大腦中無孤立的瘙癢中樞，主要透過不同皮層中樞處理——扣帶前回、輔助運動皮層和下頂葉。也有研究認為，噴嚏中樞位於腦幹外側腦髓區（lateral medulla）。C纖維神經元胞體產生的神經肽也可以透過胞漿內的顆粒結構運輸到中樞神經系統的神經末梢，引起“中樞敏化”（痛覺性C纖維活化相關的現象）。
2. 第二階段
當神經刺激訊號傳出、吸氣和呼氣神經元數量到達一個臨界值時（閾值），呼吸活動開始：
① 閉眼、深吸氣，然後強迫呼氣
② 聲門在開始時為關閉狀態，肺內壓逐漸增加
③ 聲門突然擴張導致空氣從口腔和鼻子爆炸性地排出，衝出鼻黏膜碎片和刺激物。一次噴嚏時釋放的粒子數大約為40000，大小範圍為0。5 5μm，釋放速度約為150-1045 km/h （約為聲速的85%）。
圖4 噴嚏的反射通路（圖片來自Google）
值得一提的是，咳嗽與噴嚏同為呼吸系統的反射活動，其反射活動也有相似和不同之處（表1）。
表1 噴嚏和咳嗽的鑑別
在咳嗽反射中，支氣管和氣管（喉和隆突最為明顯）對輕微刺激
敏感
，終末細支氣管以及肺泡對腐蝕性化學刺激如二氧化硫氣體或氯氣
敏感
。傳入神經衝動從呼吸道透過迷走神經傳入中樞，觸發一系列事件：
（1）快速吸入約2。5升空氣。
（2）會厭閉合、聲帶緊閉 ，以吸入肺內的空氣。
（3）腹部肌肉和其他呼氣肌如肋間肌等有力收縮，推動隔膜，使得肺內壓力迅速上升至100mmHg以上。
（4）聲帶和會厭突然開啟，空氣從肺部迅速向外排出，速度約為120-170km/h，同時支氣管和氣管塌陷，使其非軟骨部分向內凹陷，帶出呼吸道中的異物。
圖5 咳嗽的反射通路（圖片來自Google）
暗藏在咳嗽中的疾病“線索”
打噴嚏的原因很多，包括生理性和病理性，表2歸納了常見的病因。
表2 噴嚏的常見病因
鼻炎是引起噴嚏最多見的病因，包括過敏性、感染性以及其他嗜酸細胞增多症、血管舒縮等相關的特發性鼻炎，其病理機制可參照上文，不再贅述。本文主要介紹其他幾類相對少見的鼻炎病因。
1. 光噴嚏反射（ACHOO綜合徵）
ACHOO綜合徵指在明亮環境中或陽光下打噴嚏。該病於1954年Sedan首次描述，被常染色體顯性遺傳，人群患病率約為17-35%，且僅在首次暴露於強光後發作，重複刺激時無效。其反射機制目前存在不同理論（表3），可能與瞳孔對光反射和噴嚏反射之間存在“交叉通路”有關。
表3 ACHOO綜合徵機制理論
2. 三叉神經物理刺激
三叉神經神經支配區的物理或機械刺激物可引發打噴嚏反射，包括在區域性麻醉下在眼科手術期間經常拉動毛髮、撕掉眉毛或眼眶注射等。
3. 中樞神經系統病變
（1） 外側髓質綜合徵（LMS）或Wallenberg綜合徵通常由椎動脈閉塞或夾層引起，而椎動脈夾層與多種不同的生活事件相關，而打噴嚏是其一個危險因素。陣發性打噴嚏常為作為LMS的病因，可能與劇烈打噴嚏引起椎動脈夾層導致LMS相關，但由於噴嚏中樞（腦幹外側腦髓區）的損傷，患者有時可有打噴嚏感但是無法完成動作。
（2）顳葉癲癇和癲癇大發作的患者可常伴有打噴嚏行為，多見於先兆期，也可在癲癇發作期間發展為自主反射反應。
4. 心因性/難治性
常見於青春期女性，無法找到病因，且對各種藥物治療無效。其臨床表現為吸氣期極短、鼻黏膜分泌物排出量極低，打噴嚏時眼睛可保持張開狀態。透過心理治療或抗焦慮治療可能有效。
5. Snatiation *反射
1989年，Teebi等首次描述了由於過度營養後胃擴張而發生的不可控制的打噴嚏發作，常為常染色體顯性遺傳。發展機制尚不清楚。Snatiation *反射需滿足“打噴嚏”和“飽食”的兩種條件。
6. 性觀念或性高潮
十九世紀，Watson 等首先描述了性興奮和打噴嚏之間的聯絡，隨後有學者提出“鼻反射性神經症”理論——鼻黏膜和生殖器同時中發現了勃起組織。患者多表現為高潮後立即打噴嚏，但其發病率尚不明確。
咳嗽這條致病“導火線”
打噴嚏最普遍的併發症就是病原體傳播，包括結核、細菌和病毒等，對公共健康造成危害。其他危害包括急性主動脈夾層、腦靜脈血栓形成、聽小骨骨折引起的聽力喪失、流產、眼眶氣腫、氣顱、急性廣角性青光眼、淚囊氣囊腫、動靜脈瘻內膜撕裂、視網膜出血和肋骨骨折等。
對神經科而言，急性起病的患者尤其需
關注
腦血管。因此椎動脈夾層及其引起的LMS需要特別
關注
；腦靜脈竇血栓形成也需要排查。其他如聽力、視力的一過性下降也需要
關注
病史，及時鑑別。
總結
打噴嚏是人體常見的一種反射活動，可為生理性或病理性，可助於清除呼吸道異物，但因噴嚏動作產生的巨大壓力可能對人體造成負面影響。對神經科醫師而言，腦血管疾病早期排查極為重要，而噴嚏是其中一個重要的線索。
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