近日，國際權威期刊《

ACS Nano

》線上刊發了

華中科技大學生命學院孟凡玲副教授和汪盛副教授團隊

合作的最新工作“

Hierarchical Vitalization of Oligotyrosine in Mitigating Islet Amyloid Polypeptide Amyloidogenesis through Multivalent Macromolecules with Conformation-Restrained Nanobody Ligands

”。該論文報道了

一種以構象受限的奈米抗體為配體的多價大分子用於分級啟用寡聚酪氨酸，從而抑制人胰島澱粉樣多肽聚集的新策略

。

人胰島澱粉樣多肽（hIAPP）的錯誤摺疊與聚集可對胰島β細胞產生毒性，是2型糖尿病的重要誘因。因此，發展有效阻止hIAPP聚集的抑制劑能夠作為治療2型糖尿病的潛在藥物。肽類藥物與小分子比較具有高活性和生物安全性，並且能夠特異性識別澱粉樣蛋白，因此成為有發展潛力的候選藥物。然而，多肽抑制劑通常疏水性強，水溶性低以及穩定性較差，並且目前一些肽類抑制劑僅在接近化學計量比甚至更高濃度時才有效。因此發展一種能夠增強肽類抑制劑抑制效率的策略是非常有必要的。

前期孟凡玲副教授團隊

首次報導了具有多酚特徵的酪氨酸寡肽作為hIAPP的有效抑制劑。它們可以透過酚-hIAPP 相互作用阻止 hIAPP 聚集。然而，含有過多酪氨酸單元（大於 3）的寡聚酪氨酸由於其增加的疏水性和強烈的自聚集傾向無法抑制澱粉樣蛋白生成

。基於以上的研究基礎，孟凡玲副教授和汪盛副教授團隊合作在這項研究中

發展了一種分級增強寡聚酪氨酸效果的策略。由於其序列可程式設計性、構象特異性以及互補決定區 (CDR) 與抗原的高親和力，奈米抗體成為增強寡聚酪氨酸抑制效果的有效策略。四聚酪氨酸 YYYY (4Y) 被嫁接到奈米抗體的第三互補決定區 (CDR3) 以構建奈米抗體 N4Y，從而固定4Y的構象，增強其與 hIAPP 的結合親和力，初步增強4Y的抑制效果。接下來將 N4Y 與聚合物N,N-二甲基乙二胺改性的聚（丙烯酸）(PAA-DMA, or PD)偶聯，形成多價聚合物-奈米抗體偶聯物 PAA-DMA-N4Y (PDN4Y), 以透過多價效應實現對4Y 的二次活化。結果表明在非常低的化學計量濃度下，4Y 未能抑制 hIAPP 聚集，而 N4Y 有效地延遲了 hIAPP 聚集並部分減輕了 hIAPP 澱粉樣蛋白的生成。然而，PDN4Y 能夠透過構象限制和多價的協同作用完全抑制 hIAPP 的聚集和澱粉樣蛋白生成

。

本研究成功地發展了一種能夠分級增強寡聚酪氨酸抑制 hIAPP 澱粉樣蛋白生成的策略，同時也發展了一種針對hIAPP聚集的高效抑制劑，對2型糖尿病預防與治療具有巨大的臨床應用潛力。本研究對其它以澱粉樣蛋白沉積為靶點的退行性疾病也提供了一種全新的治療與預防思路。

華中科技大學生命學院博士生辛彥儒同學和汪盛副教授為該論文的共同第一作者

，孟凡玲副教授等為本文通訊作者。華中科技大學生命學院為該論文第一通訊單位。生命學院賈海波教授、蘇莉教授、楊祥良教授和羅亮教授也參與了本研究工作，是一次生命學院多團隊協作、多學科交叉的共同合作成果。該研究得到了國家自然科學基金、國家基礎研究計劃、湖北省自然科學基金和中央高校基本科研業務費專項基金的資助。

論文連結：

https：//doi。org/10。1021/acsnano。1c03083