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神經膠質細胞生態系統中的通訊對神經元和大腦健康至關重要。
但目前，神經膠質細胞對阿爾茨海默病（AD）患者大腦中β-澱粉樣蛋白（Aβ）和神經纖維tau蛋白的積累和清除的影響尚不清楚。
最近Swirski和Tanzi團隊在《Nature》上發表了題為
“Astrocyticinterleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer’sdisease”
的論文。
發現IL-3是星形膠質細胞-小膠質細胞串擾的關鍵介質，是AD治療干預的一個節點
，並討論了IL-3是如何產生、並如何發揮作用。
1。 IL-3缺失加重AD病理
有研究表明，IL-3水平與AD的風險和嚴重程度相關，也有體外研究表明IL-3與神經退行性變有關，但IL-3在AD患者大腦或AD小鼠模型中的作用仍不清楚。作者將Il3/小鼠與5xFAD小鼠（表達5個家族性AD相關突變的小鼠模型）雜交，發現Il3/5xFAD小鼠皮質中Aβ聚集物、Aβ斑塊大小和Aβ水平增加。Il3/5xFAD小鼠表現出短期和空間學習記憶受損，並表現出記憶保持能力下降的趨勢。
這表明
IL-3在AD小鼠模型中具有保護作用。
圖1：IL-3對5xFAD小鼠的Aβ積累和認知障礙有保護作用。
2、在AD中小膠質細胞應答星形膠質細胞來源的IL-3
而後作者測量了血漿和腦脊液中的IL-3水平。有趣的是野生型和5xFAD小鼠的IL-3的水平相似，但腦脊液中的IL-3 濃度是血漿中的四倍，
這表明IL-3可能在大腦中區域性產生
。為驗證這一猜想，作者基於CRISPR-cas9的編輯策略設計了IL-3標記的小鼠（
Il3
GFPfl/fl小鼠）。成像顯示IL-3與GFAP+星形膠質細胞共定位，說明星形膠質細胞的一個亞群是小鼠大腦中IL-3的主要來源。
作者進一步使用星形膠質細胞報告（Aldh1l1GFP）小鼠進行分析，
發現IL-3與ALDH1L1- GFP+星形膠質細胞共定位，而不是與ALDH1L1-GFP細胞(非星形膠質細胞)共定位。
星形膠質細胞的啟用並未改變IL-3的產生，
Il3
的缺失也沒改變野生型或
5xFAD
小鼠星形膠質細胞的形態或分佈。這些結果表明，一部分星形膠質細胞組成性地產成IL-3。
作者進一步的研究顯示，
5xFAD
小鼠相比於野生型小鼠的小膠質細胞在更早的年齡顯示IL-3Rα升高。在
5xFAD
小鼠中，IL-3Rα的過早增加僅僅是針對小膠質細胞。實驗證實IL-3Rα在
5xFAD
小鼠而非野生型小鼠的小膠質細胞中具有強大的訊號通路，並發現IL-3Rα與小膠質細胞在Aβ聚集物附近共定位。這些結果表明，
在AD過程中，小膠質細胞透過表達IL-3Rα增加對IL-3敏感的敏感性。
透過RNA測序分析野生型、
Trem2
/
、
5xFAD
和
Trem2
/
5xFAD
小鼠的小膠質細胞。結果顯示，相對於野生型小鼠，
5xFAD
小鼠的小膠質細胞中富含
IL3Ra
mRNA，且呈現出年齡依賴性的
IL-3Ra
增加。此外，TREM2是一種免疫受體，Trem2的缺失使Il3ra表達降低，也減少IL-3Rα+小膠質細胞的出現。
在
5xFAD
小鼠的大腦中分析IL-3Rαhi和IL-3Rαlo小膠質細胞。最後發現IL-3Rαhi小膠質細胞較IL-3Rαlo小膠質細胞具有更高水平的TREM2和更高水平的TREM2接頭蛋白DAP12（Tyrobp）的表達。
這些發現表明IL-3Rα+小膠質細胞是一種獨特的trem2依賴群體，具有免疫應答和啟用表型。
圖2：小膠質細胞對星形細胞來源的IL-3敏感
3、IL-3訊號調控小膠質細胞功能
對人類大腦中的IL-3訊號進行評估，
AD患者和年齡匹配的無痴呆對照組捐贈者的死後額葉皮質樣本的組織學分析顯示IL-3與星形膠質細胞共同定位
。健康對照組供體的額葉皮質中的小膠質細胞缺乏IL-3Rα，相比之下，AD患者的小膠質細胞中IL-3Rα被明顯染色。
最後，作者發現，
AD的病理程序和嚴重程度驅動小膠質細胞表達IL3RΑ，並表明大腦中的IL-3訊號在AD發病過程相關。
對IL-3的保護功能進行研究，在
5xFAD
小鼠中，IL-3的缺失並沒有改變小膠質細胞的數量或增殖能力。透過
5xFAD
和
Il3
/
5xFAD
小鼠的小膠質細胞進行RNA測序，發現IL-3調節免疫反應、白細胞遷移和形態學途徑的改變。IL-3的缺失改變trem2相關基因的表達，也改變了trem2和Tyrobp的表達，
這進一步證實IL-3訊號在trem2下游的作用。
最終資料顯示IL-3誘導小膠質細胞轉錄組的廣泛程式設計，部署免疫和運動反應。
對IL-3在塑造小膠質細胞形態、運動和分佈中的作用進行測試，發現IL-3缺乏阻礙小膠質組織的動員，並抑制它們向Aβ沉積物遷移和聚集的能力。在
Il3
/
5xFAD
小鼠中，小膠質細胞密度更均勻，導致接近Aβ的細胞濃度更低，小膠質細胞擴散率降低。由此可知，
IL-3在促進小膠質細胞免疫啟用、實質再分配和Aβ聚集方面有特殊作用。
圖3：IL-3訊號與AD患者大腦的疾病病理相關
4、IL-3訊號促性AD中小膠質細胞的動員
為
直接探索IL-3介導人小膠質細胞運動的能力，作者使用了模擬人體內AD環境的3D微流控培養系統。微流控系統的中心腔內裝載野生型或AD星形膠質細胞和神經元，在側室中接種了小膠質細胞。作者發現，
將IL-3新增到 AD三元培養物中有力地增加了小膠質細胞向中心的移動，說明IL-3在將小膠質細胞募集到含有p-tau神經原纖維纏結和Aβ聚集細胞過程中起到關鍵作用。
建立星形膠質細胞特異性IL-3敲除的5xFAD小鼠，並反覆注射他莫昔芬，可阻斷星形膠質細胞IL-3的產生，使得腦脊液中IL-3水平降低75%。星形膠質細胞來源的IL-3缺失導致Aβ沉積增加，抑制小膠質細胞中Apoe等因子的表達和降低小膠質細胞在Aβ區域的聚集。這些表明，
IL-3介導的星形膠質細胞-小膠質細胞通訊是小膠質細胞程式設計的一個關鍵調控因子，可以保護AD病理。
為了探討在AD治療中使用IL-3的可能性，作者將rIL-3立體定向注射到5xFAD小鼠的皮質中。結果導致了小膠質細胞的強大和快速的動員，在Aβ周圍聚集。儘管注射rIL-3沒有改變小膠質細胞的數量，但增加了小膠質細胞與Aβ的結合，改善了AD小鼠的認知。
總的來說，這些資料揭示了IL-3在AD中的治療潛力和可能性。
圖4：IL-3程式設計並促進小膠質細胞在小鼠大腦和3D人體微流控培養系統中Aβ的運動和聚集。
5、總結與展望
IL-3在AD小鼠模型中具有保護作用，它的
主要來源為小鼠大腦中星形膠質細胞的一個亞群
。在AD過程中，AD的病理和嚴重程度驅動小膠質細胞表達IL3RΑ，IL-3誘導小膠質細胞轉錄組的廣泛程式設計，部署免疫和運動反應，並促進小膠質細胞免疫啟用、實質再分配，也在神經纖維p-tau中和Aβ聚集方面有特殊作用。
小膠質細胞透過表達IL-3Rα增加對IL-3的敏感性，而IL-3Rα+小膠質細胞是一種獨特的trem2依賴群體，具有免疫應答和啟用表型。近年來抗AD治療的反覆失敗，需要探索新的疾病病理生理機制。
在本研究中，描述了IL-3作為星形細胞-小膠質細胞通訊、小膠質細胞程式設計和AD病理的關鍵介質，
揭示了IL-3在AD中的治療潛力和證明了使用IL-3治療AD的可能性。
參考文獻
McAlpine，C。S。， Park， J。， Griciuc， A。， Kim， E。， Choi， S。H。， Iwamoto， Y。， Kiss，M。G。， Christie， K。A。， Vinegoni， C。， Poller， W。C。， et al。 （2021）。Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer‘sdisease。 Nature。
編譯作者：臻至秦
校審：胖兔子可可
