原文以RAD50 deficiency is a predictor of platinum sensitivity in sporadic epithelial ovarian cancers為標題發表在Molecular Biomedicine期刊上

原文作者：Adel Alblihy， Muslim L。 Alabdullah， Michael S。 Toss， Mashael Algethami， Nigel P。 Mongan， Emad A。 Rakha & Srinivasan Madhusudan

順鉑和卡鉑等鉑類藥物通常用於卵巢癌的治療，然而，相當比例的卵巢癌患者因對鉑類藥物耐藥性出現復發，降低生存率，嚴重限制了鉑類藥物在卵巢癌中的應用。高DNA修復能力是機體獲得鉑抗性的關鍵，而RAD50，是DNA損傷修復的重要因子。諾丁漢大學生物發現研究所Srinivasan Madhusudan教授在Molecular Biomedicine發表論著：RAD50 deficiency is a predictor of platinum sensitivity in sporadic epithelial ovarian cancers，透過體內臨床樣本和體外細胞實驗分析了RAD50與上皮性卵巢癌、鉑敏感性的相互關係，表明RAD50缺乏可作為散發性上皮卵巢癌鉑敏感性預測標誌物，在卵巢癌治療中具有重要的臨床指導意義［1］。

本文通訊作者為諾丁漢大學生物發現研究所Srinivasan Madhusudan教授。第一作者為諾丁漢大學生物發現研究所Adel Alblihy。

鉑類化合物抗癌的主要原理是導致DNA複製停滯，以及躲避細胞修復蛋白，導致DNA雙鏈斷裂 （DSB） 的積累。已有實驗證明，高DNA修復能力會提高機體的鉑抗性［2， 3］。MRN複合體是DNA損傷的“First responder”，對修復DSB和停滯的複製叉必不可少，而RAD50是MRN複合體的核心蛋白。

在本研究中，作者首先分析了接受鉑治療的卵巢癌病例中RAD50的表達水平，建立RAD50水平與PFS（progression free survival ）和OS（overalll survival）的關係，統計分析表明，在蛋白和轉錄水平上，卵巢癌組織中RAD50 與PFS和OS顯著相關，並且細胞核中RAD50的缺乏會表現出更好的PFS，而細胞質中高水平RAD50的病例則表現出更好的OS。另外以上結果還提示RAD50不僅與卵巢癌預後相關，很可能與鉑類藥物療效相關。

圖1 RAD50 protein expression， mRNA expression and survival in ovarian cancers

考慮到RAD50在DNA修復的關鍵作用，作者推測，RAD50或許與卵巢癌對鉑類藥物的耐藥性相關。因此，作者使用不同的細胞系 （包括2種鉑敏感的和2種鉑耐藥的卵巢癌細胞系），評估卵巢癌細胞在順鉑處理前後的RAD50水平變化（圖2）。實驗結果表明，與鉑敏感細胞系A2780和PEO1相比，鉑耐藥細胞系A2780cis和PEO4的RAD50蛋白本底水平較高。另外，在順鉑處理後，與鉑敏感的細胞相比，鉑耐藥細胞系顯著增加了RAD50在細胞核的積累，而RAD50的胞漿水平則沒有明顯變化，這說明，核內RAD50水平與細胞系鉑敏感性密切相關。

圖2 RAD50 protein expression in ovarian cancer cells

之後，作者又探究了RAD50是否會影響A2780cis和PEO4細胞的順鉑敏感性。實驗結果表明，透過用isRNA沉默實驗組RAD50後，鉑耐藥細胞能夠顯著提升細胞的鉑敏感性，並且，流式細胞術分析細胞週期和凋亡實驗結果也表明，RAD50缺乏導致的鉑敏感性增加可能與DSB積累、DNA複製的S期阻滯，以及細胞凋亡相關（圖3）。

圖3 RAD50 depletion and cisplatin sensitivity in A2780cis cells

綜上所述，細胞核高水平的RAD50與散發性上皮卵巢癌的鉑敏感性密切相關，並且可作為散發性上皮卵巢癌預測標誌物。RAD50水平分析可能成為卵巢癌的基礎分層和個性化治療的可行策略。

另外，考慮到RAD50的胞漿表達與患者PFS或OS沒有顯著相關性，且在細胞質高表達RAD50的腫瘤中，有存活率較高的趨勢，作者推測，DNA修復蛋白 （如RAD50） 的胞漿隔離 （cytoplasmic sequestration） 可能導致細胞核RAD50水平降低，從而提高順鉑化療後患者的生存率，這或許是將來藥物研發的方向之一。

參考文獻：

［1］ Alblihy， A。， Alabdullah， M。L。， Toss， M。S。 et al。 RAD50 deficiency is a predictor of platinum sensitivity in sporadic epithelial ovarian cancers。 Mol Biomed。 2020；1（1）：19。https：//doi。org/10。1186/s43556-020-00023-y

［2］ Rabik CA， Dolan ME。 Molecular mechanisms of resistance and toxicity associated with platinating agents。 Cancer Treat Rev。 2007；33（1）：9–23。

［3］ Kartalou M， Essigmann JM。 Mechanisms of resistance to cisplatin。 Mutat Res。 2001；478（1–2）：23–43。

Molecular Biomedicine

doi：10。1186/s43556-020-00023-y