時代在發展，糖尿病的治療方式也一直在不斷革新。
腸促胰島素（incretin）類藥物是糖尿病的重要治療方式。除了胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑在不斷髮展外，近年來，
將葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1相結合治療糖尿病也取得重大突破
。
Tirzepatide是一種GIP和GLP-1受體雙重激動劑。近期，這款藥物治療2型糖尿病的重要3期臨床試驗結果（SURPASS-2），在美國糖尿病學會（ADA）2021年會公佈，並同步發表在著名期刊《新英格蘭醫學雜誌》［1］。
研究結果表明，
與GLP-1受體激動劑司美格魯肽相比，tirzepatide降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重效果更優，且安全性與GLP-1受體激動劑類似
。該研究表明如果tirzepatide獲得批准，該藥物有望成為糖尿病患者新的選擇。
論文首頁截圖
GLP-1受體啟用能夠刺激胰島素釋放，並且能
以葡萄糖依賴性方式抑制胰高血糖素的分泌
，還能延緩胃排空、增加飽腹感、減少食物攝入，從而發揮降低血糖和減重的作用［2］。
GIP與GLP-1的作用效果類似，在攝入食物時被釋放，促進胰島素分泌。但
GIP對胰高血糖素具有明顯的雙向調節作用
，表現為在高血糖時抑制胰高血糖素釋放，而在低血糖時增加胰高血糖素分泌［3］。
因此，
同時激動GLP-1和GIP受體不僅有助於降低血糖，並且有助於預防低血糖發生
。tirzepatide就是將這兩種腸促胰島素的作用整合起來的新型糖尿病治療藥物［4， 5］。
本試驗招募了8個國家的1879名
二甲雙胍治療血糖控制不佳的糖尿病患
者
。研究人員將其按1：1：1：1隨機分組，四組分別接受每週一次tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或1 mg司美格魯肽治療，
持續40周
。在加入研究前，這些患者的糖尿病平均病程為8。6年，平均基線HbA1c水平為8。28%，平均年齡56。6歲，平均基線體重93。7kg。
這個研究的主要終點為從基線到第40周時HbA1c水平的變化，次要終點為40周時體重的變化，及糖化血紅蛋白水平低於7。0%和5。7%的比例。
總的來看，與司美格魯肽相比，
不同tirzepatide劑量組的都顯示出更大的HbA1c降低幅度
。司美格魯肽1 mg，tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg治療組的
HbA1c分別平均降低1.86%、2.01%、2.24%和2.30%
。
此外，
在血糖控制到目標水平的比例上tirzepatide也優於司美格魯肽
。具體來說，
tirzepatide組82-86%和司美格魯肽組79%的患者HbA1c低於7.0%
（ADA推薦控糖水平）；tirzepatide組69-80%和司美格魯肽組64%的患者HbA1c低於6。5%；tirzepatide組27-46%和司美格魯肽組19%的患者HbA1c低於5。7%（非糖尿病人群水平）。
在40周時的空腹血糖水平上，所有tirzepatide劑量組也比司美格魯肽有更顯著的降低。
各組在40周時HbA1c和空腹血糖的變化
在減重方面，各tirzepatide劑量組的患者減重幅度更大
。
與司美格魯肽組相比，使用tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg的患者分別平均多減輕1。9 kg、3。6 kg和5。5 kg。其中，tirzepatide最高劑量（15 mg）組患者平均減重13。1%，而對照組平均減重僅6。7%。
此外，
在體重降低5%、10%和15%的患者比例上，不同劑量tirzepatide組也顯著高於司美格魯肽組
。
各組在40周時體重的變化
值得一提的是，本研究還表明tirzepatide對糖尿病患者的血脂或有一定的改善作用。與對照組相比，
接受tirzepatide治療的患者甘油三酯和極低密度脂蛋白水平更低，而高密度脂蛋白水平更高
。
tirzepatide對糖尿病患者的血脂有一定的改善作用
在安全性方面，各組發生所有不良事件的比例無明顯差異
。兩種藥物治療最常見的不良反應均為胃腸道事件，且主要為輕中度。很少有受試者出現嚴重低血糖（血糖低於54 mg/dL），司美格魯肽組，tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg組的發生率分別為0。4%、0。6%、0。2%和1。7%。Tirzepatide組和司美格魯肽組的嚴重不良事件發生率分別為5-7%和3%。
綜合上述結果不難看出，tirzepatide能有效控制血糖和減輕體重，且優於司美格魯肽，不會增加低血糖風險。
在安全性方面，tirzepatide與GLP-1受體激動劑一致
。
近期同步發在《柳葉刀》雜誌的研究資料也證實：
tirzepatide單藥治療可以顯著改善2型糖尿病患者的血糖和體重水平
［6］。與本研究不同，該研究為安慰劑對照的3期臨床試驗（SURPASS-1）。而本研究進一步說明tirzepatide的控糖和減重效果優於GLP-1受體激動劑。
除了在控制體重和血糖方面的作用以外， tirzepatide在心血管及腎臟疾病領域的研究也同樣讓人期待。因為心血管和腎臟併發症給糖尿病患者造成嚴重負擔，而GLP-1受體激動劑能讓糖尿病患者有心血管和腎臟獲益。好訊息是，目前相關臨床研究已經在進行中。
最後，期待這種新型的腸促胰島素聯合治療能早日應用到臨床！
參考文獻：
［1］ Frías JP， Davies MJ， Rosenstock J， et al。 Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes ［published online ahead of print， 2021 Jun 25］。 N Engl J Med。 2021；10。1056/NEJMoa2107519。 doi：10。1056/NEJMoa2107519
［2］ American Diabetes Association。 Introduction： Standards of Medical Care in Diabetes-2021。 Diabetes Care。 2021；44（Suppl 1）：S1-S2。 doi：10。2337/dc21-Sint
［3］ Christensen M， Vedtofte L， Holst JJ， Vilsbøll T， Knop FK。 Glucose-dependent insulinotropic polypeptide： a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans。 Diabetes。 2011；60（12）：3103-3109。 doi：10。2337/db11-0979
［4］ Coskun T， Sloop KW， Loghin C， et al。 LY3298176， a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus： From discovery to clinical proof of concept。 Mol Metab。 2018；18：3-14。 doi：10。1016/j。molmet。2018。09。009
［5］ Frias JP， Nauck MA， Van J， et al。 Efficacy and safety of LY3298176， a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist， in patients with type 2 diabetes： a randomised， placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial。 Lancet。 2018；392（10160）：2180-2193。 doi：10。1016/S0140-6736（18）32260-8
［6］ Rosenstock J， Wysham C， Frías JP， et al。 Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes （SURPASS-1）： a double-blind， randomised， phase 3 trial。 Lancet。 2021；S0140-6736（21）01324-6
