毛文龍祖籍山西，
1576年
出生在浙江杭州，從小對四書五經沒有興趣，喜歡兵法，年輕時窮困潦倒，30歲之前沒有固定的工作。就是擺攤算卦，測字。但是他不甘平庸，內心對外面的花花世界有一定的嚮往，也想要榮華富貴。
30歲的時候經介紹到遼東巡撫手下任職，不久就升任百戶，因作戰勇猛，時有戰功，再加上朝中有人舉薦升為千總，與後金作戰時，遼陽陷落，毛文龍戰敗潰逃到廣寧巡撫王化貞麾下，補充為練兵遊擊。為了支援遼東被後金佔領地區的抵抗鬥爭，並從東路牽制後金，1621五月，王化貞命毛文龍率兵士一百九十七名，沙船四隻，取鎮江、寬奠、靉陽等處。 探聽到鎮江兵力空虛，毛文龍暗通鎮江中軍陳良策。然後派兵趁夜渡江，襲擊鎮江城。城中人在內接應，擒獲守將佟養真等六十餘人。這就是鎮江之役。因當時與後金作戰時，少有勝利，朝廷聽到鎮江大捷，大加稱讚，任命其為副總兵，沒多久就任命其為平遼總兵。不久，後金反攻鎮江，毛文龍孤立無援，退入朝鮮，在鴨綠江邊繼續從事抗金活動。十二月，後金大貝勒阿敏率兵潛渡鴨綠江，襲殺駐於朝鮮龍川的遼兵遼民，毛文龍部被殲滅殆盡，毛文龍本人脫掉官服混在士兵當中，才得以逃脫。
最後到了鴨綠江出海口的皮島又稱東江，東江這個地方周圍有很多小島，毛文龍看此地較為適合建立根據地，就給朝廷上書要軍餉30萬兩想以此發展，等待機會收復遼東。朝廷想到可以讓他在此起到牽制後金的作用，於是給予軍餉。毛文龍略感意外。於是拿錢招兵買馬，到山東半島召了2萬兵，又到浙江老家招了1萬專門使用火器的兵，浙江一代之前抵抗倭寇的時候軍民的武器比較先進。這3萬士兵是其在東江起家的根本，又透過吸納投島遼民入伍，東江軍力量不斷壯大，逐漸與朝鮮形成掎角之勢、與關寧首尾呼應的東江軍鎮，成為一股“不可輕視的海上勢力”自此形成了對後金的牽制作用。朝廷非常讚賞其在此抵抗後金對沿海的騷擾。有“海上長城”之贊，連皇金皇太極也承認，有毛文龍在不敢大舉進攻其他地方，害怕被偷襲後方。
毛文龍坐鎮東江七年，龍在軍中廣收“義子”“義孫”並對將士許以重金，達到團結將士的目的。先後率兵襲取金州、復州一帶，渡鴨綠江襲擊後金的寬奠、襲陽和鳳凰城一帶，取得董骨寨大捷、牛毛寨大捷等對後金作戰的勝利。當然，毛文龍也有被後金打敗的時候。
東江鎮是朝廷為抵禦後金需要而考慮設定的，因海外諸島相隔遙遠難以遙制，因此制度草創不健全，未建立一套完善的分治、監督、考核的軍事權力機構。
當時是閹黨專政，毛文龍重金賄賂魏忠賢，稱魏忠賢為義父，修生祠，巴結魏忠賢。所以在朝廷裡面閹黨大肆誇讚毛文龍，也因為要鼓勵毛文龍的抗金斗爭。1622年六月朱由校任命毛文龍為平遼總兵，掛將軍印。為表恩寵，追封了毛文龍四代，授予毛文龍便宜行事的同時賞賜尚方寶劍，這意味著毛文龍直接受中央領導，隨著恩寵漸漸增加，軍需供應毛文龍也要求大幅度增加。這是毛文龍與明廷的“蜜月期”，此時毛文龍與閹黨實質上結成了朋比為奸的政治同盟。
在將權惡性膨脹、缺乏有效制衡的情況下，毛文龍大肆培養親信勢力，組建個人武裝，逐漸脫離明廷的有效控制。
在此期間毛文龍未經朝廷核實即自行擅報軍功，還殺害平民土匪以冒充敵軍的情況，虛報戰果。明朝制度規定文武官員的選拔權在吏部和兵部，毛文龍則公然自行任命官員，這些都是極大的越級行為，影響惡劣。另外東江糧餉不受核查。朝廷沒有向東江差派文臣監軍，毛文龍可以肆無忌憚地虛報官兵數量，冒領糧餉。
毛文龍當時的收入除了朝廷撥發糧餉，另一個主要收入就是做生意，當時還與後金有生意往來獲得不菲收入，後期更是與後金高層有所往來，要挾朝廷，為求壯大自己的影響力達到不受控制奇貨可居的目的，甚至還說過“牧馬登州取南京易如反掌”的話，哪裡還有做臣子的樣子，儼然一幅軍閥做派。由於東江鎮軍需補給依賴於明廷海運，因此圍繞著供餉問題，毛文龍與明廷既有矛盾又有合作。當其與明廷關係親密之時，雙方的矛盾尚不會凸顯；然而一旦與明廷關係惡化，其便會轉化為離心勢力，對中央集權構成威脅。
最早袁崇煥主張寧近勿遠，率先提出東江移鎮意思，認為毛文龍僻居海島，無法牽制後金西犯，提出將東江軍移置於靠近關寧的海島或者陸地，以便更好地配合主戰場作戰以形成犄角之勢。閹黨和毛文龍強烈反對，所以天啟年間移鎮之議最終平息，在閹黨的翼護下，毛文龍躲過第一次東江移鎮風波，壓制了質疑、抨擊的言論。
崇禎初，明廷希望透過移鎮來加強對東江鎮的管控，東江移鎮再次被提起。因蓋州是扼制後金的咽喉要地，所以明廷認可蓋州之議，並要求毛文龍擇期移鎮。然而，由於移鎮蓋州需要直面後金的軍事威脅，東江將士都不願意。毛文龍本人也不願意移鎮蓋州。他先是無視朝廷命令，不聽調遣，等到奉旨回話時又故意拖延，後又表態堅決反對移鎮。他謊稱：蓋州周圍都是沙漠，並且隔海百里，糧草難以為繼並且運輸不便，是駐兵很忌諱的。事實上，蓋州周圍並無沙漠，且遼東未失之前，海運餉遼在蓋州套和北汛口等地收卸，何來糧草難繼？毛文龍的謊言只是阻撓移鎮的藉口。有的學者偏信毛文龍的一面之詞，認為東江移鎮“不利於抗金大局，無異於自毀長城”，這種觀點並不可取。雖然最後移鎮之議如毛文龍所願無果而終，但是他消極應付朝廷命令，並千方百計加以阻撓的做法，明廷未能將東江移鎮。不過明確要求東江歸登萊巡撫管轄，1625年，朝廷將旅順劃歸登萊巡撫管轄，並任命張攀為旅順遊擊。毛文龍竟派張繼善等人前來駐防，並擅自將旅順軍民載回皮島，此事他根本未曾請示和支會他人，登萊巡撫武之望等人皆不知曉。其囂張跋扈可見一斑。
崇禎元年，朝廷派戶部官員到東江按軍冊點閱兵馬以定餉銀，只有二萬八千人，而毛文龍之前一直謊稱有十五萬之眾，一時間震驚朝廷。
後來，袁崇煥重新被啟用出任遼東總兵，崇禎二年先斬後奏，設計殺死毛文龍。
後來，毛文龍的副將孔有德、耿仲明等人在山東叛亂，崇禎六年投降清軍。東江最後一任總兵官黃龍，這一年也在旅順口戰死。次年毛文龍的養子尚可喜投降清軍，牽制後金的東江基地煙消雲散。