鞘脂作為細胞膜的主要結構成分之一，在訊號轉導和膜運輸中發揮重要的控制因子作用。神經醯胺是所有鞘脂類物質的主幹，由長鏈鞘氨醇透過醯胺鍵與不同鏈長的脂肪酸結合而成。神經醯胺合成酶（CerS1-CerS6）有六種亞型，每種亞型具有合成不同醯基鏈長的神經醯胺（C14：0-C30：0）的能力，並具有組織特異性分佈。神經醯胺合成酶2（Ceramide synthase 2， CerS2）是CerS家族中表達最廣泛的基因，具有“管家基因”之稱。在小鼠肝臟（肝細胞）和腎臟組織中尤其高表達。CerS2優先合成醯基鏈較長的C22：0、C24：0和C24：1的神經醯胺。針對特異性合成較長N-醯基鏈長神經醯胺的CerS2開展科學研究，對進一步探究特定醯基鏈長的鞘脂的生理功能具有重要意義。

中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究稅光厚研究組透過組織形態學和流式細胞術等方法發現CerS2敲除小鼠肝臟細胞出現異常的染色體多倍性和肝癌表型。研究利用S期特異性標記基因PCNA和有絲分裂期PHH3對小鼠肝臟組織進行免疫熒光染色，表明CerS2敲除後肝細胞障礙在M期。為此，研究人員利用活細胞成像技術做了深入分析，表明CerS2敲除後肝細胞發生不完全胞質分裂。透過脂質組學和蛋白組學分析，脂質組學資料顯示CerS2敲除的肝臟組織中特定鏈長的鞘脂和磷脂發生紊亂。蛋白組學分析發現，有絲分裂阻滯缺陷蛋白2（Mitotic arrest deficient 2， Mad2）表達量顯著升高。Mad2表達量升高引起下游有絲分裂驅動蛋白樣蛋白2功能缺陷進而導致肝細胞不完全胞質分裂出現異常染色體倍性的表型。此外，體外構建了CerS2基因敲除細胞系，透過活細胞成像、免疫染色、敲降Mad2等實驗手段進一步明確CerS2缺失是透過mad2介導的通路誘導細胞分裂缺陷進而引起肝臟病理多倍性的表型。該研究初步揭示了CerS2在維持肝臟染色體穩態和監測肝臟功能方面發揮重要作用，為進一步研究特定鏈長的鞘脂在肝癌中的作用性提供了新思路。

相關研究成果於1月29日線上發表在 Clinical and Translational Medicine 上。研究工作得到科技部重點研發計劃和國家自然科學基金委員會專案的資助。

神經醯胺合成酶2在調控肝臟病理多倍性的機制研究取得進展

【來源：遺傳與發育生物學研究所】

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