前言
人類醫學發展至今，雖然已經有幾千年的歷史，但實際上直到上世紀初期，醫學能為病人做的事一直都很有限。過去的醫生們可以給傷者接骨，也可以為孕婦接生，但除此之外，在面對形形色色的疾病時，他們大多數時候只能起到安慰病人的效果。這不是因為醫生們缺少救死扶傷的精神，而是當時的客觀條件所限，具有實際療效的藥物實在是少之又少，僅有的幾種有點兒療效的藥品，又幾乎被用來治療所有疾病。
顯然，這種情況和今天我們的就醫體驗完全不同，那到底是什麼造就了這種不同呢？答案你可能已經猜到了，那就是我們今天的主角抗生素。
所謂抗生素，顧名思義，是指能抑制或殺死微生物的物質。這裡的微生物範疇從最初的細菌，逐步擴充套件到真菌、支原體、衣原體、病毒等等。我們生活中說的抗生素大多是指抗細菌藥物，一般是指能抑制細菌生長或者殺死細菌的一類藥物，它們往往由特定種類的細菌或者真菌產生。
抗生素在醫學中的使用非常廣泛，藥品裡含有“黴素、頭孢、沙星、西林、硝”等字樣的，一般都是抗生素。今天，抗生素已經很常見了，並沒有什麼特殊光環，但歷史上，抗生素曾經被視為拯救無數生命的神藥，一度承載著了億萬個家庭的寄託。毫不誇張地說，一部抗生素的歷史，就是半部現代醫學史。瞭解抗生素，既可以讓我們瞭解現代醫學的演進脈絡，又能讓我們更加清楚地認識到，今天人類的健康是多麼來之不易。
本書作者威廉·羅森是美國資深出版人和作家，他曾先後在麥克米倫、西蒙與舒斯特等知名出版公司做過25年編輯。這本書的誕生其實來自羅森的個人經歷，2013年，他在拜訪羅格斯大學時，看到著名微生物學家塞爾曼·瓦克斯曼教授寫過的一封信，瓦克斯曼在信中把一種新藥命名為“antibiotics——抗生素”，“抗生素”一詞就是由此誕生的。這段往事激發起了羅森的興趣，他深入探索了抗生素的歷史，寫成了這本《抗生素的故事》。
這本書問世後，不僅獲得了比爾·蓋茨的大力推薦，還收穫了《自然》和《經濟學人》等刊物給出的高度評價。那麼接下來，就讓我們跟著羅森的講述，一起來回顧抗生素的傳奇故事。
我會透過三個部分來為你解讀書中的內容。第一，抗生素對人類有什麼意義？第二，在青黴素之後，人類是如何探索抗生素家族的？第三，抗生素在推廣和使用過程中，都遇到過哪些困境？
第一部分
我們先來說說，抗生素對人類有什麼意義？
今天的醫學可以救死扶傷，減輕病人的痛苦，可在抗生素出現之前，醫學不僅難以達到這些目的，有時甚至會帶來截然相反的效果。比如，美國國父華盛頓在臨終前，不僅沒有得到真正有效的治療，反倒被他的醫生們又是放血，又是催吐和灌腸，最終在痛苦的折磨中去世。
華盛頓遭到這樣的待遇，並不是因為醫生們想要謀害他，實際上，醫生們採取的是當時最流行、最權威的治療方法，他們堅信這種治療是有效果的。但實際上，這些高度介入性的療法給病人帶來的傷害，甚至比它可能帶來的好處還要多。醫學領域出現這種荒唐事兒，歸根到底是因為當時的醫學缺乏科學的理論支撐。疾病的本質是什麼？人為什麼會生病？生了病怎麼去治療？在當時，這些問題統統沒有科學的答案，絕大多數醫學理論靠的都是人的主觀聯想和臆測。
直到19世紀中後期，現代醫學才開始步入正軌。在偉大的法國微生物學家路易·巴斯德等人的努力下，人們終於發現，原來細菌才是很多傳染性疾病的罪魁禍首，所以要想治病，就必須有針對性地消滅相應的細菌病原體。從那時起，人們就開始尋找一種既能消滅細菌，又不會傷害人體的靶向藥物。諾貝爾獎得主、德國醫學家保羅·埃利希把理想中的這種藥稱作“魔彈”，希望它像一種有魔力的子彈一樣，一旦發出，就能藥到病除。
在尋找“魔彈”的過程中，埃利希為人類邁出了第一步。他透過分析大量化合物的化學特性，不斷調整實驗細節，最終合成了一種叫做撒爾佛散的化合物，這種化合物能有效地消滅梅毒螺旋體和錐蟲，治療梅毒和錐蟲病。撒爾佛散是人類製造出的第一種現代化合藥物，也是人類找到的第一顆“魔彈”，1910年一經問世，就在不到一年時間裡成為世界上使用最廣泛的處方藥。不過，因為撒爾佛散的應用範圍很窄，除了梅毒和錐蟲病以外，對其他疾病沒有療效，所以，並沒有引起醫學領域的重大革命。
接下來，德國拜爾實驗室的化學家格哈德·多馬克，幫助人類邁出了尋找“魔彈”的第二步。多馬克在研究化學染料的特性時，意外發現了有一類氮染料的衍生化合物，能很有效地消滅鏈球菌。多馬克團隊抓住這個意外發現，不斷改進這類化合物的殺菌效能，最終成功研製出世界上第一種商品化的合成抗菌藥“百浪多息”。相比於撒爾佛散，百浪多息這顆“魔彈”的殺菌效果更強，而且適用範圍更廣，能有效治療由多種鏈球菌和非鏈球菌引起的疾病，從而挽救了無數人的生命。
作為真正有療效的現代藥物，撒爾佛散和百浪多息第一次給了人類治癒疾病的主動權，不過說到底，這兩種藥物在對抗疾病的戰爭中，充其量都只能算一顆子彈，相比之下，接下來抗生素的發現，幾乎可以說是開啟了醫學的一座“軍火庫”，徹底改變了人類與疾病對抗的敵我態勢。而關於抗生素的一切，還要從蘇格蘭醫生亞歷山大·弗萊明的一次粗心大意說起。
1928年，在英國聖瑪麗醫院工作的弗萊明，在度假前因為粗心，錯把幾個含有葡萄球菌的培養皿落在了醫院實驗室的長凳上，等他度假回來時發現，其中一個培養皿被青黴菌汙染了，但神奇的是，培養皿中被青黴菌汙染的區域附近，原本的葡萄球菌完全消失了。很顯然，肯定有什麼東西殺死了葡萄球菌。弗萊明經過研究發現，罪魁禍首是這種青黴菌分泌的一種特殊物質，於是他把這種物質命名為青黴素，人類由此發現了有史以來的第一種抗生素。
青黴素的重要意義在於，它的抗菌能力比以往其他任何藥品都強得多。有多強呢？細菌大體上可以分為兩大類，分別是革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，這兩類細菌可以被特定的染料染上不同的顏色，這裡面的具體機制不過多解釋，我們只需要明白，青黴素對大多數革蘭氏陽性菌都有明顯的抑制和殺滅效果。作者指出，青黴素的抗菌效能，比以百浪多息為代表的抗菌藥至少強20倍，而且對動物細胞的毒副作用很小，應用潛力巨大。
但是，因為青黴素本身的化學性質不穩定，製備和提純比較困難，而且弗萊明並沒有把主要研究精力投入其中，所以，在發現青黴素的最初十年裡，人類並沒有意識到青黴素的重要性。直到1939年，英國牛津大學的另一批科學家們才成功提純出青黴素，並且透過大量實驗證明了青黴素是一種當之無愧的“神藥”。
青黴素沒有辜負人們對神藥的期望。1942年初，一位名叫安·米勒的美國孕婦，在流產後患上了嚴重的鏈球菌敗血症，醫生們為她用上了當時能用的一切藥物，包括以百浪多息為代表的抗菌藥，但米勒的病情仍然沒有好轉。放在以前，米勒基本上已經被宣判死刑了，但幸運的是，在醫生的爭取下，她用上了當時還處於實驗階段的青黴素，隨後奇蹟般地從重症中痊癒，成為世界上第一個被青黴素成功挽救生命的人。
憑藉著卓越的療效，抗生素終於登上了屬於自己的那座神壇，它給無數患者帶來了健康，同時也徹底改變了製藥行業的競爭規則。
上世紀20年代，美國醫藥企業的主要盈利來源是維生素和抗菌藥，醫藥行業的平均利潤率在當時的所有行業中排名第16位。然而，到1944年，因為正趕上二戰對抗生素的巨大需求，整個醫藥行業迎來了風口，一躍成為當時利潤最高的行業。此外，在抗生素投入工業化生產以前，美國有幾百家大大小小的藥企，但抗生素的量產徹底改變了這種百花齊放的局面，當時的藥企，只要能從美國政府那裡獲得青黴素的生產合同，就能獲得遠超同行的發展速度，醫藥行業的大規模合併就此拉開帷幕。美國原來的上百家藥企，合併成大約20家大公司，今天的輝瑞、默克、施貴寶這些醫藥巨頭，基本上都是搭了抗生素這趟順風車，才在製藥業裡確定領先地位的。
第二部分
藥企們透過青黴素賺到了第一桶金，這也給了它們在抗生素領域繼續掘金的動力。實際上，從開發青黴素算起，人類在短短10年間就發現了今天市面上幾乎所有的抗生素種類，這個過程堪稱神速。那人類是怎麼做到這一點的呢？接下來的第二部分，我們就聊聊這個話題：在青黴素之後，人類是如何探索抗生素家族的？
青黴素雖然殺菌能力強大，但也不是沒有缺點，那就是它只對革蘭氏陽性菌有效，無法抑制革蘭氏陰性菌的生長。所以接下來，科學家們就把目光投向了新型抗生素上面。
其實早在20世紀初，就已經有科學家發現，土壤中有一類名為“放線菌”的特殊細菌，和青黴菌有著很相似的性質，都能分泌一類特殊的物質抑制其他細菌的繁殖。放線菌的這種特性，讓美國生物學家塞爾曼·瓦克斯曼很感興趣，他就是我們在最開始提到的，發明了“抗生素”這個詞的那個人，他一直以來都想尋找一種能有效對抗結核分歧桿菌的藥物，這是一種革蘭氏陰性菌，同時也是引起肺結核的罪魁禍首。為此，瓦克斯曼從上世紀20年代起，就率領團隊在美國西部的各個地方收集土壤，從這些土壤樣本中找到不同種類的放線菌菌株，同時檢測這些放線菌的抗菌效能。
瓦克斯曼的這個工作思路其實並不複雜，但是工作量極大。他曾估算過，他的團隊前後一共分離了大約10萬種放線菌的菌株，其中有1萬種能在瓊脂培養基上存活，100種可以在動物體記憶體活，10種可以有效對抗結核病原體，但最終只有1種可以用來製造有效的抗生素。具體的數字雖然不一定準確，但足以體現這項工作的艱辛繁瑣。
幸運的是，功夫不負有心人，1943年他的團隊終於發現了能有效對抗結核分歧桿菌的放線菌菌株，並把這個菌株分泌的物質命名為鏈黴素。同時，瓦克斯曼在美國默克公司的資金支援下，透過一系列動物實驗證實了，鏈黴素對包括肺結核在內的多種疾病，都有明顯的治療效果。應用在人體上，鏈黴素可以讓肺結核患者的三年存活率達到80%，這對於當時的患者來說簡直就是一個奇蹟。
鏈黴素的故事給了其他研究人員很大啟示，既然人們能在土壤中找到一種神藥，就肯定能找到第二種，於是各路科學家們紛紛開始在土壤中尋找能有效對抗其他細菌的放線菌，這一套路屢試不爽。
1949年，美國禮來公司的研究人員，在菲律賓的土壤樣本中，發現了一種生命力極強的鏈黴菌，這種鏈黴菌能製造第一種大環內酯類抗生素——紅黴素。雖然和青黴素一樣，紅黴素也只適用於革蘭氏陽性菌，但具體的作用機制有所不同，它主要透過抑制細菌合成關鍵蛋白質的能力來殺死細菌。和青黴素一樣，紅黴素也是一種強大的醫學武器，但因為只能對抗革蘭氏陽性菌，所以本質上還是一種窄譜抗生素。相比之下，能適用於所有種類細菌的廣譜抗生素，更能吸引大家的眼球。
在廣譜抗生素領域，最先獲得突破的是美國立達公司的研究人員，他們在1948年研究土壤中的放線菌時發現，有一種金黃色放線菌的抗菌效能很強，能分泌出一種叫做金黴素的抗生素。金黴素的強大之處在於，它能同時有效對抗革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，正是憑藉這種全面的抗菌範圍，金黴素成為人類發現的第一種廣譜抗生素。
比立達公司稍晚，1949年美國輝瑞公司也發現了一種廣譜抗生素，這種抗生素和金黴素一樣，也能同時對抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌。因為這種抗生素也來自土壤，所以輝瑞將其命名為土黴素。後來的研究發現，輝瑞的土黴素和立達的金黴素在功能和結構上都很相似，這兩種化合物都是四環結構，因此被統稱為四環素。
不同種類的抗生素，有著不同的殺菌機制。比如青黴素的抗菌原理，是弱化革蘭氏陽性菌形成細胞壁的能力；紅黴素則能抑制革蘭氏陽性菌合成關鍵蛋白質的能力；鏈黴素能破壞結核分歧細菌製造蛋白質的能力，但有一定的毒副作用，比如造成腎損傷、導致耳聾等；四環素的原理，同樣是抑制病原體的蛋白質合成能力，但是效果更強大，適用範圍更廣泛。在針對不同疾病時，醫生們可以根據不同抗生素的特性對症下藥，自此，人類對抗細菌的這座軍火庫已經初步建成。
第三部分
在一眾科學家們的共同努力下，抗生素迅速地從無到有、從少到多，走進了千家萬戶。可是，藥物常常是一把雙刃劍，抗生素在挽救無數生命的同時，也不可避免地帶來了一系列醫學問題，考驗著人們的選擇智慧。那麼接下來，我們就順著這個話題，聊聊抗生素在推廣和使用過程中，都遇到過哪些困境？
在這部分，我們主要討論三個困境。第一個困境來自資本與科研之間的平衡。
在上世紀不斷髮現新抗生素的浪潮中，美國的帕克-戴維斯公司大有斬獲。1947年，它的科學家發現了一種抗菌效果非常出色的抗生素，並將之命名為氯黴素。氯黴素不僅能同時對抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，而且在人體中的耐受性好，對由昆蟲傳播的細菌性疾病，比如斑疹傷寒有奇效，更關鍵的是，它的分子結構比其他抗生素要簡單得多，這就意味著，氯黴素比較容易透過化學手段合成，所以，製作成本也比其他抗生素低不少。
按理來說，憑藉著這麼一種便宜又好用的抗生素，帕克-戴維斯公司接下來應該會大獲成功，狠賺一筆，然後，佔據抗生素市場的大量份額。故事一開始也確實是這麼發展的，帕克-戴維斯公司憑藉氯黴素，一躍成為當時世界上最大的製藥公司，一時風光無兩，但誰也沒想到的是，後續問題很快就出現了。
1951年，美國的一位醫生懷疑，氯黴素是導致他兒子患上再生障礙性貧血症的罪魁禍首，他不是唯一一個對氯黴素提出質疑的人，同一時期，還有幾十篇臨床報道和報紙文章記錄了氯黴素可能導致的各種問題。這一現象引起了美國食品藥品監督管理局，也就是大名鼎鼎的FDA的注意。不過，FDA在介入此事後，一開始並沒有發現氯黴素可能引發再生障礙性貧血症的直接證據，所以也就沒有采取相應的強制措施，帕克-戴維斯公司抓住機會，重新恢復了氯黴素的市場份額，確保公司裡這棵最大的搖錢樹源源不斷地產生利潤。
但實際上，氯黴素對人體確實存在不可忽視的副作用，紙終究是包不住火的。1959年，又有更強有力的證據顯示，氯黴素可能導致早產兒患上灰嬰綜合徵，這種疾病會讓嬰兒的面板變得灰白，死亡率大幅提升，與此同時，氯黴素會導致再生障礙性貧血症的案例再次爆出。在各方的追問和討伐下，氯黴素對人體的潛在副作用被證實。
直到今天，人們依然沒弄明白，為什麼氯黴素會導致再生障礙性貧血症。而且實際上，每4萬名使用氯黴素的患者中，只有不到1人會患上這種病。但醫藥安全無小事，因為確實存在潛在風險，所以，氯黴素在今天的使用範圍，已經被侷限在滴眼液等少數幾個場景中。
氯黴素事件導致的不幸，實際上體現了醫藥行業的一種困境：研發新藥需要大量的資金投入，能提供這種資金的往往是大型的製藥公司，但企業追求的是利潤，所以一旦投入了成本，提高藥品的銷量、保障利潤，就會成為企業的頭號目的。如果沒有經濟動力，就不會有抗生素領域的快速突破。作者認為，從整體上看，研發新藥是還一種收益遞減的行為，因為每種新藥都必須比已有的藥物更有效，所以研發成本就會越來越高，這進一步促使製藥公司希望透過推廣藥物來提高收益，這時科學的嚴謹性就會不可避免地被放到次要的位置。所以，不僅是抗生素領域，整個製藥行業其實都面臨著平衡資本和科研之間的難題。
第二個困境，是濫用抗生素導致的細菌耐藥性。
作為醫學史上效果最強大的一類藥物，抗生素在問世之後，很快就受到醫生和患者的大力追捧。因為大家都太渴望有這麼一種能包治百病的神藥了，所以最開始，醫生們總喜歡在藥方里加上一劑抗生素，不管是普通感冒，還是偏頭痛，不管是不是抗生素的適用症，他們的想法很簡單，反正對人體也沒什麼壞處，用上抗生素更保險一些。
上世紀50年代的一項調查顯示，有三分之二的醫生在治療急性支氣管炎時會使用抗生素，他們當然知道急性支氣管炎是由病毒引起的，抗生素對此沒有什麼效果，可這還是澆滅不了他們使用抗生素的熱情。甚至到了2010年，美國仍然有70%的急診醫生，會給急性支氣管炎患者開具抗生素。不難看出，抗生素被濫用到什麼地步。
更嚴重的是，抗生素的濫用現象不僅出現在醫學領域，還廣泛出現在養殖行業中。因為人們發現，抗生素不僅可以殺菌，還能神奇地加快產肉動物的生長速度。比如，只要在雞飼料里加入少量金黴素，就能讓雞更快地長大出欄。這一發現看似促進了養殖業的發展，但實際上有著很深遠的負面影響。
在每噸飼料裡，只需要加入大約200克抗生素，就能顯著提升動物的生長速度，但問題是，在抗生素濃度這麼低的環境裡，只有耐藥性最弱的細菌會被殺死，而耐藥性比較強的細菌就不斷被篩選出來，脫穎而出。有時，因為特殊的生理機制，低濃度的抗生素甚至能反過來加速細菌的生長。最終結果就是在人為干預下，一大批耐藥性超強的細菌被篩選出來，等到人類真正想要殺菌時，就會驚訝地發現，抗生素已經殺不死這些細菌了。
實際上，早在1945年弗萊明就警告過，“在實驗室裡，將細菌暴露在青黴素濃度不足以殺死它們的環境中，細菌就很容易產生耐藥性。”事實印證了他的擔憂，早在1945年到1948年這四年間，美國的各大醫院就爆發過500多次耐藥性病原體導致的疾病。20世紀90年代末，在美國醫院裡感染的細菌類疾病中，只有不到15%的細菌病原體對抗菌藥物有耐藥性，而如今這個比例達到60%。
說到這裡你可能會問，既然細菌對現有的抗生素產生了耐藥性，那科學家們研發新的抗生素不就行了嗎？實際情況並沒有想的那麼簡單，這就要談到抗生素的第三個困境，那就是：可供我們使用的抗生素正在變得越來越少。
實際上，剛才我們提到的青黴素、鏈黴素、不同版本的四環素、氯黴素和紅黴素，都是在上世紀四五十年代研發出來的，從那之後，新品種的抗生素就一直難產。這不是因為人類不想發現新的抗生素，而是因為已經找不到新的抗生素了，近幾十年來人們一直在做的，只不過是在原有抗生素的基礎上進行小修小補，研發出新的產品，但抗生素的大類別始終沒有增加。
不僅如此，今天可供我們選擇使用的抗生素種類甚至還在不斷減少，因為不斷有製藥公司退出抗生素藥物領域。1988年，還有32家獨立公司在從事抗生素的研發工作，可到今天，就只有11家了。原來透過抗生素崛起的製藥巨頭們，比如輝瑞公司，陸續關閉了自己的抗生素實驗室，轉而把興趣點放到能帶來更大利潤的、能治療慢性疾病、需要患者長期服用的藥品身上；而那些只需要吃上十天就能治好病的抗生素，則再也入不了這些巨頭們的法眼了。
所以現在的問題是，細菌的耐藥性越來越強，抗生素的種類不升反降，這種趨勢非常危險，因為隨時可能會有耐藥性極強的超級細菌捲土而來，打人類一個措手不及。如果有一天“神藥”抗生素不再“神奇”，那就是我們在為自己濫用抗生素的行為買單。
結語
好，到這裡抗生素的故事就講得差不多了。回顧這段歷史不難發現，抗生素對醫學的影響極其深遠，把抗生素史稱為半部現代醫學史也毫不為過。今天我們享受著抗生素帶來的醫療便利，很可能會想當然地覺得，藥能治好病是天經地義，但這本書告訴我們，像抗生素這樣真正有療效的藥物實在來之不易，它們既是大自然的饋贈，也是無數科學家們智慧的結晶。只有明白這一點，我們才能真正理解抗生素的意義所在。
可以肯定的是，人類與疾病之間的戰爭永遠也不會停止。雖然人類已經很久沒有發現新的抗生素種類，但科學家們從沒有停下過腳步，他們同時也在探索對抗細菌的新路徑。比如“全哈佛抗生素耐藥性研究專案”正在開發一系列新的抵抗細菌的方法，這些方法並不會真正殺死細菌，只會分解細菌的毒性結構，消除它們對人體的危害；還有科學家正在研究，透過特定的方式來解除細菌的耐藥性，等等。面對未來，我們完全有理由保持樂觀，用美國麻省理工學院化學教授約翰·希恩的話說就是：雖然細菌的適應性很強，但化學家們的適應性更是不可戰勝的。