張南
《Neurology India》雜誌2020年5-6月刊（68［7］：101-105）刊載美國鹽湖城University of Utah的Jeffrey Nadel， William T Couldwell撰寫的綜述《垂體瘤經蝶竇切除術後水鈉紊亂的處理Management of Water and Sodium Disturbances after Transsphenoidal Resection of Pituitary Tumors》（DOI： 10。4103/0028-3886。287679 ）。
摘要
經蝶竇切除垂體瘤的患者術後有許多內科併發症的風險。其中包括尿崩症（DI）和抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）等液體和鈉內穩態紊亂。人們認為，這些病理狀態是由於手術對下丘腦-垂體軸的損害，以及下游的後果，如三相反應。三相反應描述了最初的急性尿崩症（DI）、隨後的反彈性抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）和最終的慢性尿崩症（DI）的模式，其病理生理學得到描述。考慮到垂體術後患者的內科複雜性，制定專門的術後管理方案是必要的。在這裡，我們描述了Utah大學的術後垂體管理方案，包括術後立即監測，尿崩症（DI）的治療，出院後透過門診血鈉檢查監測三相反應，以及包含的內分泌學服務以協助處理垂體功能減退。對相關解剖學、生理學的全面瞭解，以及制定標準化的術後管理方案，有助於減少垂體手術後的併發症。
引言
液體和電解質穩態是基本功能，部分由下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸調節。有可手術的如垂體腺瘤等鞍區病變的患者，在術前和術後都有HPA軸紊亂的風險。這些問題可能是由於病灶的腫塊佔位效應、對垂體的手術操作和/或腫塊或手術干預本身引起的區域性血管改變。經蝶竇切除術後最常見的體液和電解質紊亂涉及鈉的調節。鞍區手術使患者面臨術後尿崩症（DI）和抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）的風險。
本文的目的旨在討論在HPA軸調節水和鈉的重要的解剖和生理原則，經蝶手術後水和鈉生理方式出現失調（dysregulated），及其監測的方法，以及使鞍區手術後鈉紊亂的併發症最小化。
HPA軸中水、鈉調節的解剖學和生理學研究
與水調節有關的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸中的成分包括下丘腦、垂體前葉和後葉、腎上腺及其神經元和分泌激素之間的聯絡。HPA軸中的大部分水和鈉的內穩態是由嚴格調控的抗利尿激素（ADH）的合成和釋放控制的。抗利尿激素（ADH）的整體功能是提高迴圈血容量，使血壓升高。具體會在後面描述。對抗利尿激素代謝和分泌的干擾可導致鞍區手術後常見的併發症。
ADH是由下丘腦視上核和室旁核的大細胞神經元合成的。這些核團中的神經元軸突經下丘腦-垂體束投射到垂體後葉，構成垂體柄的一部分。抗利尿激素從下丘腦沿著軸突運輸，儲存在垂體後葉，等待釋放。在一般情況下，觸發抗利尿激素分泌進入迴圈的主要刺激是：1）血漿滲透壓升高和2）血壓/迴圈血容量下降。在這些條件下，抗利尿激素（ADH）分泌進入迴圈，並主要透過促進腎集尿管的水重吸收作用於腎臟。它還對血管本身起次要作用，刺激血管收縮和血壓升高。
綜和起來，滲透壓升高——提示血濃縮狀態——和/或迴圈血容量減少、血壓降低是ADH分泌的主要誘因。抗利尿激素，反過來，促進水再吸收和血管收縮，旨在降低血漿滲透壓，增加迴圈血容量和血壓。
抗利尿激素（ADH）術後改變：鈉和水的失衡
鞍區手術中對垂體的手術操作可導致上述神經解剖學和激素分泌通路的損傷。特別是，下丘腦本身的損傷（經蝶竇入路手術少見）、垂體柄或垂體後葉可改變抗ADH的代謝和分泌。
尿崩症 （DI）
術後尿崩症（DI）是垂體術後最常見的併發症，10 - 30%的患者發生。在大多數這些患者中，尿崩症（DI）是一過性的，低於10%的患者報告有長期持續的尿崩症（DI）。超過一半的患者在一週內痊癒，約80%在3個月內痊癒。發生持續性尿崩症（DI）的、危險因素包括較年輕的年齡、男性、術前尿崩症（DI）、腫塊較大、既往鞍區手術史。
術後尿崩症的標誌是由於手術對下丘腦、垂體柄或垂體後葉的操作導致垂體後葉分泌抗利尿激素不足。由於缺乏抗利尿激素的釋放，身體就缺乏激素訊號來在腎集尿管中適當地保留水分。這導致排出大量稀釋尿或多尿。利尿導致高血清滲透壓（295 mOsm/kg）和血液濃度，從而提高血清鈉。血清滲透壓升高導致多飲。在臨床上，發生尿崩症的患者報告排出大量稀釋尿和無法滿足的口渴。如果他們的高鈉血癥發展到危險水平，他們也可能會發生虛弱，噁心，肌肉抽搐，並發展出現癲癇發作和/或昏迷。
抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）
與尿崩症（DI）相反，抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）的特徵是異常高的抗利尿激素（ADH）釋放。在垂體手術後的術後環境中，SIADH被認為是由於沿下丘腦垂體束的軸突變性而發生的。這種退化導致軸突內殘留的抗利尿激素的釋放。如果不適當地釋放抗利尿激素，尿液會異常地濃縮，水會滯留在血液迴圈中。升高的迴圈水產生稀釋的血清，可產生重度低鈉血癥（profound hyponatremia）。如果沒有密切監測，不再住院並飲用遊離水的患者可能會進一步加劇低鈉血癥。
臨床上，注意到發生SIADH的病人有少尿，或在罕見的情況下，無尿。如果他們的低鈉血癥發展到危險水平，症狀還可能包括噁心、嘔吐、萎靡、厭食、肌肉痙攣、全身無力、嗜睡、精神狀態改變、肌陣攣、癲癇發作和昏迷。
三相反應（The triple phase response）
垂體手術後，並非所有患者都會出現尿本症（DI）、抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）或兩者同時出現；然而，大約3%的一小部分患者在一些估計中會出現所謂的三相反應。在三相反應中，患者將表現為最初的多尿期（符合尿崩症），隨後的抗利尿期，以及通常是慢性的最終的多尿期。
最初的多尿期，通常發生在手術後的最初24-48小時內，被認為是手術時醫源性損傷下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的結果。通常情況下，多尿期會進展到符合尿崩症（DI）的標準，並在術後持續大約1到4天。手術後大約5-8天，手術對HPA軸的初始損傷導致沿軸突本身的軸突變性（degeneration of axons）。這種變性會導致儲存在軸突中的抗利尿激素（ADH）的釋放，但由於缺少軸突中更高位置的觸發而無法釋放。抗利尿期可以持續大約2到5天，因為現在釋放的抗利尿藥物作用於腎臟和周圍血管系統。這個階段的特徵是以短暫的尿液濃縮能力為標識，有時是嚴重的低鈉血癥（hyponatremia）和血漿低滲（plasma hypoosmolality）。最後，當ADH沉積物耗盡時，患者返回到通常是慢性的最終的多尿期。表現類似於最初的多尿期，患者將表現為稀釋性多尿、多飲、高鈉血癥和血漿高滲。
觀察和減少經蝶竇手術後併發症的方法
如前所述，經蝶竇手術切除垂體瘤後，水和鹽的代謝會調節異常。考慮到患者在術後出現嚴重的、和有症狀的尿崩症（DI）和/或抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）的速度，有一個系統的方法來監測和治療是至關重要的。
世界各地的機構都有不同的方法監測垂體手術患者的術後情況。有意思的是，在一些機構，患者在最初的DI和隨後的SIADH風險期仍需住院大約8-10天，以監測和治療每種情況。在美國，考慮到住院治療的費用和對附加病床的無期限的需求，這不是標準的做法。
一些機構建議所有液體受限的患者出院並密切隨訪，以努力防止術後SIADH的發生。這並不是我們的做法，因為我們的病人大多生活在農村地區，如果他們因為液體限制而出現反彈性高鈉血癥，他們獲得即時醫療的機會更為有限。在Utah大學，我們制定了一項基本的協議來規範所有經蝶竇切除垂體腫瘤患者的術後管理。［圖1］概述了下面描述的協議中的步驟。
經蝶垂體手術
監測生命體徵，神經系統檢查，檢測視覺
不要打噴嚏、擤鼻涕、使用吸管、誘發性肺活量檢測
術後立刻在床旁放置一壺遊離水
監測尿崩症
實驗室檢查
連續兩小時每小時排尿>250cc
檢測尿比重
連續兩小時，每小時排尿>400cc
檢測血鈉>147，通知醫生
如果尿液稀疏且血鈉>147，給予1mcgDDAVP
術後第二天禁食下垂體實驗室檢查**
術後第七天覆查血鈉
如果患者處於高風險*，手術當天夜間十點檢測血鈉
臨床
超量排尿、口渴、液體攝入
術後當天
住院期間
*高風險：卒中患者、術中使用過乙醇；
**術後第二天早晨8點檢測禁食下血清垂體實驗室檢查：ACTH、皮質醇、泌乳素、GH、IGF-1、FSH、LH、睪酮/雌激素、TSH、FT4
圖1：Utah大學規範所有接受經蝶竇切除術的垂體瘤患者的術後管理方案。
術後即刻
垂體瘤經蝶竇切除術後，所有患者都轉至我院神經外科危重病房進行術後進一步處理。進行生命體徵和神經系統檢查，包括床旁的視覺評估。作者常規在腫瘤切除後放置鼻塞棉條，明確避免術後早期鼻出血的併發症。這些經常被評估為可能提示腦脊液漏的證據（evidence of haloing）。這些塞條在術後第一天取出。患者還被告知，如果喉嚨後部出現鹹味，或者有分泌物透過填料和敷料流出（concerning drainage through the packings and onto the mustache dressing），應立即通知護士或醫生。
到達住院病房後，所有的病人都在床邊放了一大壺遊離水（a large jug of free water），醫生鼓勵他們飲用以緩解口渴。這是為了讓他們在出現尿崩症（DI）症狀時進行補償。這個壺裡沒有吸管，因為使用吸管、擤鼻涕（nose blowing）、打噴嚏和使用刺激肺活量法都會產生透過鼻竇的高壓氣流。
監測尿崩症（DI）和抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）
在住院期間，所有病人的攝入和排出都受到嚴格監控。所有尿量排出都記錄在電子病歷和尿量日誌上，並貼在門外。如果病人連續兩個小時排尿量超過每小時250毫升，病人的護士會給病人做尿比重測試以作評估，並通知值班醫生。如果連續兩個小時排尿量超過每小時400毫升，護士還要傳送血清鈉水平進行分析，並通知值班醫生。
無論排尿量如何，被認為有發生尿崩症高風險的患者都將在手術當晚十點22：00進行血清鈉檢查。高風險患者包括垂體卒中或肢端肥大症患者，以及術中使用乙醇的情況下。所有患者，不論其排尿量如何，每天早晨都要進行全血細胞計數和基本代謝全套測試，以供監測。
無論患者在住院期間是否發生尿崩症（DI），或是否需要去氨加壓素治療（下文將討論），所有術後患者在術後第7天接受血清鈉檢查。我們垂體手術的平均住院時間是2。5天，所以大多數患者在此之前就已經出院了。這一點很重要，因為在我們的經驗中，住院病人的鈉水平不能預測有少量延遲性抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）患者的比例。因為大多數患者在術後第7天就出院了，所以我們要求他們在當地進行研究，並將檢查結果送到我們的辦公室和轉診醫生那裡。這樣做的目的是監測患者的尿崩症（DI）或更有可能的延遲性SIADH的進一步發生。如果在術後第7天的血清鈉抽取中有進一步的DI或SIADH的證據，患者會立即到臨床尋求進一步治療的建議。
治療尿崩症
按照上述方案進行，將根據患者自己的排尿量每隔一段時間對血清鈉和尿液比重進行檢查，而不是在預先確定的時間點。鼓勵患者喝遊離水以達到飽腹感，以補償尿崩症的發展。根據研究方案，如果患者出現高鈉血癥，鈉水平達到147 mEq/L，且在比重研究中有稀釋尿跡象，則認為其屬於未補償的尿崩症，將給予一次性劑量（1μg）的去氨加壓素。在給予去氨加壓素後，患者將保留上述監測方案，以確定是否需要進一步治療。一般情況下，如果患者能透過隨意飲水（drinking ad lib）進行補償，我們傾向於在術後早期對尿崩症不充分治療（undertreatment），以避免早期對尿崩症（ DI）治療過度的併發症，如果患者服用去氨加壓素後出院，會導致醫源性低鈉血癥。在大多數患者中，在手術後的最初幾天尿崩症（ DI）就會消退，因此存在對一過性尿崩症（DI）治療過度的風險，從而導致潛在的危險的醫源性低鈉血癥（dangerous iatrogenic hyponatremia）。
SIADH治療
在垂體術後發現低鈉的患者可能發生SIADH。如果發生這種情況，任何用於尿崩症（DI）的去氨加壓素治療（desmopressin treatment ）都應立即停止。如果低鈉血癥很嚴重（在我們的實踐中低於130 mEq/L），患者將被限制每天1升的液體量並檢查每天的鈉水平。如果這些干預措施不能解決低鈉血癥問題，患者將被收治到醫院，並在最初對遊離水進行完全限制，和每6小時進行一次血清鈉檢查。此外，一線鹽補充治療包括口服鹽片（3克），每日三次，隨餐服用。如果患者不能口服鹽補充，靜脈注射3%高滲鹽水可提高血清鈉水平。這些干預措施持續支援患者度過術後SIADH期。
評估術後垂體腺功能
術後第一天，所有垂體術後患者都接受內分泌科檢查諮詢。當晚，所有患者除了在午夜飲用遊離水外，不口服其他任何東西（NPO）。次日上午8點，對患者進行垂體功能研究。血清實驗室檢查具體如下：促腎上腺皮質激素、皮質醇、泌乳素、生長激素、胰島素樣生長因子-1、卵泡刺激素、促黃體生成素、促甲狀腺激素、以及總T4。內分泌科根據這些垂體檢查的結果提供激素補充的建議。所有接受激素補充治療的患者都應接受內分泌科門診隨訪，以長期治療垂體功能減退。
結論
接受經蝶竇切除術的垂體瘤患者是一個特殊的人群，有術後多種內科併發症的風險，包括尿崩症（DI）和抗利尿激素分泌不當綜合徵（SIADH）。水和鈉的內穩態的紊亂被認為是由於手術干預時對下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的直接損害，而下游的後果，如伴有SIADH的三相反應是最初手術損傷的後遺症。對垂體術後患者的DI和SIADH的管理應該包括專門的協議來規範對這些情況的監測和治療。在Utah大學，這包括術後立即監測和對尿本症（DI）的治療，以及出院後門診血清鈉檢查的監測。包括內分泌科服務也協助處理垂體功能低下的術後管理。適當瞭解相關解剖學和生理學，結合術後管理的標準化方案，可幫助減少垂體手術後的內分泌併發症。